美国和欧盟老年群体药物临床研究支持策略的研究

某些发达国家或地区因较早进入老龄化，对老年患者用药等问题的支持机制相对完善，公认国际伦理准则面对适老化也作出调整，如国际医学科学组织委员会(The Council for International Organiza tions of Medical Sciences，CIOMS)发布的关于《涉及人的健康相关研究国际伦理指南》(2016版)指出，过去脆弱人群(如由于年龄与合并疾病所致的身体虚弱者)被排除在研究之外，这被视为保护此类人群，其结果是这类人群的疾病诊断、预防和治疗信息十分有限[1]。鉴于有关疾病的信息被视作对社会有益，所以有意不让特定人群受益即为不公平。除非有合理的伦理或科学依据，否则纳入和排除标准不应基于潜在的歧视性考量，如人种、种族、经济地位、年龄、性别等。

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2.1 美国FDA

自20世纪80年代以来，美国FDA开始重视对老年患者的研究，先后发布了一系列法规和指南(见表1)。1989年《可能用于老年人的药物的研究指南》对新药在老年患者中的研究提出详细建议，鼓励在老年群体中对药物的作用进行常规和全面评估，使医生能够有充足的信息支持在老年患者中的合理药物使用[2]。这项开创性指南建议将75岁以上伴随疾病和治疗的患者纳入临床试验，并根据年龄分析有效性和不良反应、确定药物在老年人及其他人群亚群中的药动学、老年人中的药效学研究等方面提出建议。

1993年ICH发布了《E7特殊人群的研究: 老年患者》指南[3]，该指南强调对于在老年人中广泛应用的药物，药物研究需要在包括老年人的所有年龄层中开展，进入临床试验的人群要能够充分代表即将接受该药物治疗的人群。对治疗不只是以老年人为目标人群疾病的药物而言，临床试验至少需要纳入100例老年患者以检测是否存在临床重要差异，并特别关注老年患者药动学研究、肝肾功能不全病人的药动学、药效学/剂量-效应研究、药物-药物相互作用研究。该指南在后续得到扩展，呼吁在临床开发计划中纳入更多更具代表性的老年参与者，通常应在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验数据库中纳入超过100例患者且应覆盖整个老年患者人群年龄谱。在上市申请中，评价老年患者疗效和安全性特征与非老年患者的一致性时，数据应代表不同年龄层(如65岁以下、65~74岁、75~84岁和85岁及以上)，依患者数量而定[5]。

1998年美国FDA发布了最终规则(人口统计学规则)[4]，要求按性别、年龄和种族提交新药安全性和有效性数据。2012年，美国食品药品管理安全与创新法案(Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，FDASIA)要求美国FDA在1年内编写一份关于在药物、生物制剂和医疗器械临床试验及数据分析中纳入人口统计学亚组(包括年龄亚组)情况的报告[6]。2013年，美国FDA提交报告评估其2011年批准的72项申请，并分析了确保提交人口统计信息的工具、人口统计子集分析的程度、临床试验中人口统计学亚组代表性的程度及向公众传播人口分组信息[7]。在此基础上，美国FDA听取了利益相关者的观点，制定了加强人口统计亚组数据收集和可用性的行动计划[8]，该计划分为3个优先事项: ①质量，提高人口统计分组数据收集、报告和分析的完整性和质量。②参与，确定临床试验中亚组入组的障碍，并采取策略鼓励更多人参与。③透明度，使人口分组数据更容易获得和透明，并且确定了27项具体行动清单。

2020年美国FDA发布了一份关于改善临床试验人群多样性的指南[9]，以更好地反映使用该药物的患者群体，其中包括没有临床或科学依据而被排除在临床试验之外的老年人。2021年美国FDA举办了关于“老年人新药评价至2030年路线”主题研讨会[10]，审查现行老年人药物评价和药物标签的规定和指南草案，回顾目前在选定的关键治疗领域中将老年人纳入临床试验的数据，确定法规、指南和数据收集在老年人包容方面的差距，并探索弥合现有差距的方法。2022年美国FDA发布了在肿瘤临床试验中关于老年人充分代表性的指南[11]，以更好地评估这类人群，特别是在75岁以上群体中的癌症药物益处风险概况，在早期临床开发、临床试验、上市后三方面提出建议。

2.2 欧洲EMA

欧洲EMA认为老年人是欧洲增长最快的人口群体，也是药物的主要使用者，所以采取了各种举措确保药品的开发、评价和安全监测已考虑到老年患者(见表2)。欧洲EMA遵从ICH E7指南，并在2006年发布了《人用药品指南对于老年的充分性》报告[12]，评估了现有指南和支持上市许可的临床试验是否满足老年患者研究需求，并就如何改进现有准则的执行和更新临床试验设计提出了建议。

2011年欧洲EMA公布了《欧洲EMA老年药物战略》[13]，确定了两方面重点: ①确保老年患者使用的药物在产品的整个生命周期中具有高质量，并进行了适当研究和评估，以供该类人群使用。②改善老年人药物使用信息的可得性，从而促进处方决策。同时在药物开发、药物评价、与利益相关者的互动方面做出行动，并且按照该文件成立了老年群体专家组(geriatric expert group)，就老年人群相关事宜向人用医疗产品委员会提供意见。

2014年实施的欧盟《临床试验法规》[Clinical Trials Regulation(EC) No536/2014]要求参与临床试验的受试者应代表可能使用临床试验中药物的人群[15]，例如性别和年龄组。如果特定性别或年龄组被排除在临床试验之外或在临床试验中代表性不足，则应解释这些排除标准的原因。文件还指出，为了改善针对脆弱群体如体弱多病者或老年人、患有多种慢性疾病以及受精神健康障碍影响的人群提供的治疗，应充分和适当地研究可能具有重大临床价值的医药产品对这些特定群体的影响。

2018年发布的文件旨在描述入选临床试验或其他临床研究的老年患者(年龄≥65岁)基线身体虚弱状态特征的推荐工具[16]。老年患者的利益-风险平衡可能取决于其身体虚弱状态，建议在临床试验中用于评估基线身体虚弱的量表纳入简易机体功能评估法(short physical performance battery，SPPB)和步态速度(gait speed)。此外，欧洲EMA正在制定《药物警戒质量管理规范》(good pharmacovigi lance practices，GVP)的特定模块，以满足在老年人群中药物安全的特别需求。

2.3 我国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)

我国2017年发布的《药物临床试验的一般考虑指导原则》中提出，对于药动学研究，“特殊人群药动学信息也应考虑在研究范围之内，例如脏器功能障碍(肾脏或肝脏疾病)患者、老年人、儿童、妊娠期和哺乳期妇女及人种亚组等”。2019年11月，NMPA发布公告要求从发布之日起6个月后启动的药物临床研究相关要求适用ICH《E7特殊人群的研究: 老年患者》及《E7问答》。但目前我国尚无具体针对老年群体药物临床研究的指南。

在北京市卫生健康委员会的领导下，由国家老年医学中心、国家老年疾病临床医学研究中心、北京医院、首都医科大学宣武医院研究咨询调研，2020年国家老年疾病临床医学研究中心发布了《老年医学临床研究伦理审查规范》[18]，建立了适合我国国情的老年医学临床研究伦理审查规范，为伦理委员会高质量审查涉及老年受试者的临床研究项目提供指导。

3.1 鼓励上市前临床试验纳入适当的老年群体

老年群体用药研发是药品适老化的动力源泉，缺少对老年慢病药物的开发、临床试验、用药追踪等科学研究，也就缺少老年群体合理用药的循证依据，使药品说明书适老化在内核上缺乏科学性内生动力。因此，药品适老化必须关注老年群体用药研究。

在药物研发过程中，纳入老年人群参与临床试验能够更好地了解其药效学、药动学、安全性特征，为临床合理使用提供依据。ICH E7指南已对老年人群临床研究提出建议，但我国现行临床试验技术指导原则并未充分体现ICH E7相关原则。建议相关部门考虑建立适合我国国情与实际操作的老年人群药物研究策略，对临床试验中的老年亚组纳入与分析提出要求与建议。同时应完善临床试验技术指导原则，遵从ICH E7指南或我国最新要求，体现“临床试验人群充分代表该药物的应用人群”以及对于老年人群开展深入研究。在临床试验中纳入足够数量的老年志愿者，观察临床试验资料是否存在与年龄相关的差异，在药动学、毒理学、药效学/剂量-效应、药物-药物相互作用等方面加强年龄相关性的对比研究临床试验。加强医学伦理委员会审查，参照《老年医学临床研究伦理审查规范》，促进在研究方案中基于必需原则纳入老年受试者、对老年人群实施有效的知情同意等，保障老年受试者权益，提升老年群体临床研究质量[18-20]。

3.2 规范加强上市后老年群体研究

如果老年群体在药物研发早期临床试验中没有充分代表性，没有进行充分的研究，上市持有人应制定上市后收集老年人群数据的计划，可以对更广泛的人群进行上市后临床试验或者相关真实世界研究。建议相关部门完善法律法规，明确上市持有人的责任，对药品上市后研究提出要求。例如在老年群体数据不充分情况下，在药品上市后一定时间内补充对于老年群体的研究，明确老年人群使用获益与风险，根据研究结果完善药品说明书，指导临床用药。另外，目前我国老年群体多重用药已是一类常见问题，药物间相互作用复杂，建议上市后研究关注真实世界老年群体中的药物相互作用问题，对药动学/药效学相互作用、化学药/中药相互作用进行进一步阐明，为老年群体合理用药提供依据，推动药品适老化发展。