重点
•同步（concurrent）化疗不能提高脑转移瘤全脑放疗的疗效，同步使用会增加毒性。
•放射外科治疗通常可以整合到全身治疗计划中，干扰影响最小（minimal disruption.）。
•几种靶向治疗在单独使用时可有效治疗有症状和无症状的脑转移。
•在大多数情况下，长期控制具有靶向突变的脑转移瘤仍需要放射治疗。
•放疗联合酪氨酸激酶抑制剂治疗EGFR突变肺癌脑转移患者可提高生存率。
•黑素瘤脑转移患者的回顾性报告显示，同时使用免疫治疗和放疗可以产生协同效应，从而改善局部控制和生存率。
•关于使用免疫疗法是否会增加放射外科并发症(即放射性坏死)的发生率，数据存在矛盾。
引言
放疗和手术一直是脑转移治疗的主要手段，而只在原发癌症对化疗敏感的少数情况下使用细胞毒性化疗。虽然同步(concurrent）使用化疗与放疗可能具有协同抗肿瘤作用，但在脑转移的情况下，联合使用可能导致严重的神经毒性，而没有生存益处。因此，常规做法是在脑转移的全脑放疗(WBRT)后延迟几周开始化疗。
最近脑转移治疗的三个变化促使人们重新评估放射和全身治疗的结合:(1)增加了脑转移的磁共振成像筛查，导致发现无症状脑转移的比例增加;(2)与WBRT相比，越来越多使用立体定向放射外科(SRS)，从而降低与辐射相关神经毒性的发生率;(3)正日益认识到新的全身性治疗——免疫治疗和靶向治疗——与放射的有益和有害相互作用。
本章回顾了脑转移同步或依次使用放射和全身治疗(细胞毒性化疗、靶向治疗和免疫治疗)的基本原理和结果。我们讨论了全身治疗单独或与WBRT或SRS联合的功效和潜在毒性。表1列出了本章讨论的全身疗法。
表1对乳腺癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌脑转移瘤有潜在疗效的全身疗法
细胞毒性化疗和放疗
在少数情况下，单独的先期化疗可以导致脑转移瘤患者的反应和长期生存。生殖细胞肿瘤具有高度的化学敏感性，研究表明仅用化学疗法就能成功治疗脑转移瘤。否则，就没有单独的化疗方案会被推荐用于脑转移。
替莫唑胺是一种具有良好中枢神经系统穿透性的烷基化剂。一些随机临床试验比较了替莫唑胺加WBRT和单独使用WBRT治疗脑转移瘤的疗效和毒性。这些试验的两项荟萃分析一致认为，尽管联合治疗在缓解率方面有显著改善，但与单独WBRT相比，它并没有增加无进展生存期和总生存期。此外，联合用药与毒性显著增加有关。在一项包括25例1 - 4个脑转移患者的2期研究中，研究人员对SRS治疗后使用替莫唑胺预防局部复发或远处脑转移进行了研究。
放疗后给予12个周期的替莫唑胺辅助治疗，主要结果为远处脑转移。尽管远处脑转移的风险较低，但该研究有局限性，这可能使其无法显示显着改善的结果。
靶向治疗和放疗
包括酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和其抗体在内的靶向治疗的发展，已经彻底改变了癌基因驱动肿瘤的治疗。TKIs是口服小分子药物，通常比细胞毒性化疗具有更好的中枢神经系统穿透性。尽管由于突变逃逸途径的发生，或一些第一代TKIs无法在大脑中达到治疗浓度而无法持续，但当中枢神经系统发生反应时，它们通常是快速的。对脑转移患者进行靶向治疗的另一个挑战是，在大约50%的患者中，原发癌症的靶向突变与脑转移中存在的突变不同。
乳腺癌
乳腺癌脑转移的发生率因亚型而异，约35%的三阴性肿瘤和高达50%的人表皮生长因子受体2阳性(HER2+)肿瘤妇女发生脑转移。靶向治疗包括识别HER2细胞表面受体的抗体(曲妥珠单抗和帕妥珠单抗[trastuzumab and pertuzumab])，干扰HER2的TKIs(拉帕替尼[lapatinib]、来那替尼[neratinib]和图卡替尼[tucatinib])，以及环无关激酶4/6途径抑制剂(阿贝西利abemaciclib、帕博西尼palbociclib和瑞博西尼ribociclib)。
曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的临床应用显著改善了颅内外转移性乳腺癌的HER2+控制，但在中枢神经系统中未达到治疗浓度。药物-抗体偶联物赫赛莱（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1)是曲妥珠单抗进展患者的二线治疗。一些报道表明，脑转移对T-DM1的反应率很高，但当与放疗手术同步使用或在放疗后使用时，这种热情也被较高的放射坏死发生率所缓。
放疗(RT)联合单克隆抗体或TKI治疗乳腺癌脑转移的报道很少。有研究表明，放疗后曲妥珠单抗的脑脊液-血清比率从1:20 增加到1:49,WBRT可能会短暂地破坏血脑屏障。拉帕替尼是一种靶向HER2和表皮生长因子受体(EGFR)的TKI，具有一定的中枢神经系统穿透性。在一项回顾性研究中，40名HER2+乳腺癌患者因脑转移而接受SRS治疗，24名患者同时接受拉帕替尼治疗。联合用药似乎比单独SRS治疗有更好的局部控制效果，且不增加毒性。一项2期试验显示，拉帕替尼和卡培他滨(细胞毒性化疗)联合治疗先前未经治疗的脑转移瘤，93%的患者疾病稳定或反应性。然而，到中枢神经系统进展的中位时间仅为5.5个月，这表明单独使用该药物最多只能延迟放疗。较新的药物，包括单独使用奈拉替尼或与紫杉醇以及图卡替尼联合使用（neratinib alone or in combination with paclitaxel as well as tucatinib,），也被证明在大脑中有活性，但关于它们与放射治疗的关系的数据很少。
黑色素瘤
超过50%的转移性黑色素瘤患者最终发生脑转移。B-Raf (BRAF)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在大约50%的黑色素瘤中发生突变。黑色素瘤的靶向治疗不仅抑制BRAF，还抑制丝裂原胞外激酶（mitogen extracellular kinase），这是丝裂原活化蛋白激酶途径下游的另一种激酶。有丝分裂原细胞外激酶抑制剂(MEKi)和BRAF抑制剂(BRAFi)联合治疗BRAF突变黑色素瘤比单独使用BRAFi更有效。无论症状或既往局部治疗如何，44%-59%的患者对这种联合治疗有颅内反应，但反应的中位持续时间仅为4.5至8.3个月，导致大多数患者最终需要放疗补救(图1)。
图1。靶向治疗脑转移瘤的快速疗效案例，但持久性有限。一名56岁女性BRAF突变黑色素瘤患者最初表现为视觉改变、头痛、意识混乱和跌倒。(A和B)呈现时的流体衰减反转恢复(FLAIR)和钆剂增强T1加权磁共振(MR)图像。(C和D) 开始达拉非尼-曲美替尼（dabrafenib-trametinib）治疗后6周的FLAIR和钆剂增强T1加权MR图像。(E和F) 11个月时全身性和中枢神经系统疾病进展的FLAIR和钆剂增强T1加权MR图像。
尽管最初的研究表明维莫非尼（vemurafenib） (BRAFi)是一种强效的放射增敏剂，当与WBRT联合使用时，可引起高比例的急性皮炎和脑部炎症变化，但尚未报道SRS的类似毒性。与单独使用SRS(51.5%)相比，在SRS治疗时使用BRAFi可显著提高1年控制率(85%)。此外，在SRS治疗后4周内给予BRAFi时，局部失败率似乎更低。关于SRS与BRAFi联合使用时放射坏死风险增加的担忧一直存在矛盾。
肺癌
约30%的肺癌患者发生脑转移。虽然多种靶向突变已被确定为肺腺癌，但EGFR突变和间变性淋巴瘤激酶基因(ALK)重排是最常见的。TKIs对EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的系统性治疗和脑转移均有效。然而，第一代和第二代EGFR TKIs对脑转移瘤的疗效有限，因为中枢神经系统的渗透性较低。第三代TKI药物奥西替尼（Osimertinib）显著改善了中枢神经系统的渗透。与铂-培美曲塞方案（the platinum-pemetrexed regimen）相比，不仅CNS反应率更高，而且奥西替尼现在被推荐作为EGFR外显子19缺失或L858R突变的肺腺癌的一线治疗，因为与第一代TKIs相比，奥希替尼已显示出显着改善的总生存期和无进展生存期(18.9个月对10.2个月)(图2)。
图2。脑和脑膜转移瘤对奥西替尼的反应一例。一名77岁女性被诊断为肺腺癌，EGFR外显子19缺失。(A和B)首发时FLAIR和钆增强T1加权MR图像。(C和D)使用奥西替尼2个月后的FLAIR和钆剂增强T1加权MR图像。(E和F) 6个月时FLAIR和钆剂增强T1加权MR图像。
60% - 70%的ALK重排NSCLC患者会出现脑转移，WBRT或SRS联合TKI治疗的中位生存期约为50个月ALK抑制剂克唑替尼（crizotinib）对ALK重排NSCLC具有显著活性，具有高有效率和改善的无进展生存期，但所有患者最终都有疾病进展，中枢神经系统是常见的复发部位。阿莱替尼(Alectinib)是下一代ALK抑制剂，在系统性ALK重排的NSCLC和中枢神经系统转移中高度活跃。两项研究对alectinib在预先治疗的ALK阳性NSCLC患者的中枢神经系统活性进行了汇总分析，结果显示alectinib在脑转移瘤治疗中有良好的疗效，但其他研究显示放射性坏死的风险增加较新的药物，如赛瑞替尼ceritinib、布格替尼brigatinib和劳拉替尼lorlatinib也被证明具有持久的中枢神经系统反应(中位颅内无进展生存期为15-18个月)，可以延迟WBRT或在WBRT失败后恢复，但关于这些药物与脑照射的相互作用的数据很少。
在接受TKI治疗的患者中，高颅内反应率和11-14个月的延长无进展生存期表明，单独靶向治疗可能足以用于一些脑转移患者的一线治疗，并且通常可以通过更高剂量的相同药物或下一代药物进行补救。支持单独使用TKI治疗脑转移的数据表明，加用WBRT或大分割放疗不能改善3年生存率(71.9% vs 68.2%)或局部无进展生存率(RT组16.6个月vs TKI组21个月)，并且以放疗后神经毒性为代价。比较首次诊断脑转移时单独使用伊可替尼与WBRT的随机研究不仅显示单独使用伊可替尼的颅内控制期更长(10个月对4.8个月)，而且不良事件显著减少(8%对38%)。鉴于每日给药的反应率和良好的耐受性，TKIs单独可能是具有靶向突变的小且无症状脑转移的合理一线治疗，延迟放疗的使用，直到需要补救。
尽管有这些建议，仍然存在争议。与之前提到的数据相反，一项包括351例患者的多中心回顾性研究结果显示，与单独使用埃洛替尼相比，先期放疗(包括WBRT和SRS，但尤其是SRS治疗)改善了颅内疾病控制，提高了中位总生存期。最近，Soon和同事对12项非比较观察性研究进行了荟萃分析，结果表明，先期颅脑照射改善了4个月颅内无进展生存期，改善了2年总生存期，尽管放疗后毒性发生率也更高。随着奥西替尼作为EGFR突变腺癌的一线治疗，目前尚不清楚同时使用TKI和先期RT是否仍然有利。临床试验已经开始试图回答这个问题。
免疫治疗和放射治疗
由于存在血脑屏障和中枢神经系统免疫特权的概念，以往的免疫治疗试验将活动性脑转移患者排除在外。然而，临床前研究显示了脑转移瘤免疫浸润的证据，尽管数量变化很大。然而，许多免疫治疗试验继续排除脑转移患者，导致黑色素瘤和肺癌是仅有的有可用成熟数据的疾病。
CTLA-4抑制剂(伊匹单抗Ipilimumab)
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4型(CTLA-4)是一种表达在活化T细胞表面的跨膜受体，可降低T细胞对抗原呈递细胞的反应。伊匹单抗（Ipilimumab）是一种免疫球蛋白G1单克隆抗体，是临床使用的唯一CTLA-4抑制剂，在黑色素瘤中的全身缓解率为10% - 20%伊匹单抗应答者的中位总生存期约为11.4个月。只有包括新发或复发性黑素瘤脑转移的前瞻性研究表明，单独使用伊匹单抗治疗的小无症状病变的病变控制率为18%，大的有症状病变的病变控制率为5%，中位总生存期分别为7个月和3.7个月。据进一步报道，颅内反应率与全身反应率相似，肿瘤对免疫治疗的反应是持久的。然而，由于总体反应率相对较差，伊匹单抗
（ipilimumab）现在主要仅与其他靶向程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和程序性死亡配体1 (PD-L1)相互作用的检查点抑制剂联合使用，或与放疗联合使用。
回顾性比较SRS与SRS联合伊匹单抗的系列研究显示，伊匹单抗和SRS联合治疗可获得更好的94.8%的局部控制率和延长的总生存期。伊匹单抗和SRS治疗的近时间测序（ close temporal sequencing）显示了最佳的中枢神经系统反应。
PD-1 / PD-L1抑制剂
PD-1是一种表达于活化T细胞表面的蛋白，与抗原呈递细胞表面的受体PD-L1结合;它们的相互作用抑制了T细胞的进一步活化。许多PD -1和PD -L1
阻断抗体已经被美国食品和药物管理局批准用于治疗各种类型的癌症。3期KEYNOTE-006研究(NCT01866319)显示，PD-1阻滞剂派姆单抗在转移性黑色素瘤患者中提供了更高的缓解率(36%)，提高了中位总生存期和无进展生存期，并且比伊匹单抗有更少的不良反应。
一项单独使用派姆单抗治疗脑转移瘤的研究中期分析显示，黑色素瘤的颅内缓解率为22%，非小细胞肺癌的颅内缓解率为33%。这些反应同样是持久的，而且大多与全身反应同时发生(图3)。
图3。脑转移瘤对免疫治疗延迟起效但可能持久反应的病例。一名90岁男性新诊断腺癌(KRAS突变体，PD-L1 >1%)因生活质量原因拒绝化疗和放疗，但同意参加派姆单抗试验。(A和B)首发时FLAIR和钆增强T1加权MR图像。(C和D)试验3个月后的FLAIR和钆增强T1加权MR图像显示病变大小减小，病灶周围脑水肿减少。(E和F) 6个月时FLAIR和钆增强T1加权MR图像显示病变尺寸进一步减小，脑水肿减少。反应持续至2年。
此外，在最近的CheckMate 204试验中，伊匹单抗（ipilimumab）联合另一种PD-1阻滞剂纳武单抗（nivolumab）。在无症状的小的黑色素瘤脑转移患者中的缓解率高达57%。这些试验的生存数据尚未公布。
相比之下，对来自国家癌症数据库(National Cancer Database)的1104例黑色素瘤脑转移患者的大型数据集的分析显示，接受RT和免疫治疗的患者的中位总生存期为11.1个月，而单独接受RT治疗的患者的总生存期为6.2个月。此外，免疫治疗和SRS治疗都是提高总生存率的独立因素SRS与免疫治疗的协同作用。Qian及其同事研究了不同检查点抑制剂相对于SRS治疗黑色素瘤脑转移的放射影像学反应，清楚地证明了SRS和免疫治疗的协同作用。该研究发现，同时使用免疫治疗(无论何种药物)和SRS治疗黑色素瘤脑转移(定义为在4周内相互给药)，在随访至6个月的所有时间点上，与非同时治疗相比，病变体积的中位百分比减少明显更快、更大。
CheckMate 920a 3b/4期试验的中期分析表明，nivolumab和ipilimumab联合治疗晚期肾细胞癌合并脑转移患者是安全有效的，具有令人鼓舞的抗肿瘤活性等待这项试验和其他试验的成熟结果。
在联合使用SRS和免疫疗法时，有几点需要注意。首先，同步治疗的毒性最小，因此免疫治疗和SRS治疗的时间安排不需要显著的协调。其次，与ipilimumab相比，ipilimumab给药超过4周，但很少重复或用作维持治疗，抗PD1药物每2或3周(取决于药物)作为维持治疗，直到患者的剩余生命，除非受到毒性限制。免疫治疗和放射外科联合治疗的不良反应可能会提前或延迟发生，主要是治疗毒性。
根据放射性坏死的定义，一些研究报告了联合免疫治疗和SRS治疗后与治疗相关性脑坏死的发生率从5%到20%不等。两项研究比较了接受化疗、靶向治疗和免疫治疗的患者的放射坏死发生率。Colaco及其同事报道，接受免疫治疗的患者在SRS治疗后出现病变再生长或症状性放射坏死的影像学改变的风险最高(优势比2.40,P = 0.03)。此外，Martin和他的同事报告了所有脑转移组织学中症状性放射坏死的发生率增加了2.56倍，而黑色素瘤脑转移的发生率增加了近4倍。这两项研究都是在开始使用CTLA4/PD-1联合治疗之前进行的，因此尚不清楚接受当代联合免疫治疗的患者的放射坏死率。
建议
本章不讨论脑转移瘤的手术指征和开颅性手术治疗。以下建议适用于可能受益于放疗和系统治疗联合疗法的患者。对于乳腺癌脑转移患者，一线治疗仍然是放疗(SRS或WBRT)。激素受体阳性转移的患者可以尝试激素治疗。拉帕替尼和卡培他滨、来那替尼和卡培他滨或T-DM1[Lapatinib,and capecitabine,neratinib and capecitabine,or T-DM1]是放疗后进展的HER2+乳腺癌脑转移患者的选择。
对于黑色素瘤脑转移患者，如果脑转移的数目和体积适合SRS治疗或患者有症状，建议同时进行SRS和免疫治疗。对于临床试验中考虑将单独免疫治疗作为一线治疗的无症状患者，必须进行仔细的连续中枢神经系统成像，因为超过50%的患者对单独免疫治疗没有反应，并且中枢神经系统黑色素瘤的进展可能很快。
对于不符合免疫治疗条件的BRAF突变黑色素瘤脑转移患者，建议放疗作为一线治疗和靶向治疗。在SRS治疗前后至少1天在WBRT前后至少3天，不用BRAFi和MEKi制剂，以避免辐射相关毒性（BRAFi and MEKi agents need to be held for at least 1 day before and after SRS and 3 days before and after WBRT to avoid radiation-related toxicity.）。
对于无症状的非小细胞肺癌脑转移和靶向突变患者，单独的穿透中枢神经系统的TKI可能是一种合理的预先治疗，尽管放疗仍然是标准的治疗方法。对于适合放射外科的有症状转移瘤的患者，建议至少对有症状的病变进行先期SRS治疗，并结合TKI的开始。对于不适合放射外科的脑转移瘤患者，考虑到似乎不太清楚使用WBRT的优势，在TKI进展后，可以保留WBRT并考虑补救性使用。
