《Neurosurgical Review》杂志 2024 年9月23日在线发表巴西、美国的Lucca B Palavani, Lucas Pari Mitre , Miguel V Almeida ,等撰写的综述《脑增殖性血管病的表现和治疗:对治疗结果的系统综述和荟萃分析。Presentation and management of cerebral proliferative angiopathy: a systematic review and meta-analysis on treatment outcomes》（doi: 10.1007/s10143-024-02878-z.）。
脑增殖性血管病（Cerebral Proliferative Angiopathy，CPA）是一种罕见的脑血管畸形，与动静脉畸形相似，但缺乏早期静脉引流。我们调查了病人的表现和治疗结果，检查了发病率、死亡率和并发症。根据PRISMA指南进行荟萃分析。检索PubMed, Embase和Web Of Science，关键词是“脑增殖性血管病”和“管理”。
我们汇总并荟萃分析了记录在案的CPA病例的结果。人工引文检索共纳入11079篇文献，其中包括50篇文献，共计115例CPA病例。大多数患者为女性(1.38:1)，平均发病年龄为26.9(19.4)岁。头痛(46%)和癫痫发作(34%)是最常见的症状。37%的患者表现为局灶性神经功能障碍。从手术角度进行保守治疗(即非手术治疗)的患者没有采用同质的治疗策略，主要并发症发生率为47% (95% CI: 17%， 76%)，死亡率为1% (95% CI: 0%， 6%)。手术和栓塞干预的主要并发症比例最高，分别为66% (95% CI: 33%， 99%)和73% (95% CI: 42%， 100%)。栓塞亚组死亡率最高，为3% (95% CI: 0%， 10%)。接受手术的患者中没有死亡记录。
脑增殖性血管病的表现与脑动静脉畸形相似，但其治疗效果可能更差。这种差异不能归因于分配患者治疗策略的异质性。这突出表明需要更准确的诊断方法。
引言
脑增殖性血管病（CPA）是一种罕见的脑血管畸形。以前认为是一种动静脉畸形（AVM）的亚型， 但CPA已被认为是一个独特的实体，由于显著的结构差异。这些差异包括没有早期静脉引流，畸形血管巢内脑功能正常，畸形血管巢具有增生性[the absence of early venous drainage, normal brain function within the nidus, and a nidus with a proliferative nature]。鉴于其罕见性和与AVM的相似性，研究人员研究了各种参数，如临床表现和血管结构，并将其与AVM的现有治疗方法进行比较。
考虑到CPA的表现，似乎没有主要的脑区受到影响，大多数病变在幕上腔室有记录，在女性患者中更常见。头痛和癫痫是最常见的临床症状。部分CPA合并其他血管病变的病例已被报道，这些病例强化了包括CPA在内的此类血管病变的缺血-血运重建起源。
CPA的治疗方式仍然需要标准化，很少有人提出将管理工作流程系统化的尝试。研究表明其治疗方法不同于经典的AVM方法。血管重建术的可能性和疗效，特别是脑硬脑膜颞浅动脉血管融通术(Encephaloduroarteriosynangiosis，EDAS），脑-肌肉-血管连通术(encephalo-myo-synangiosis）和软脑膜血管重建术(pial synangiosis)在治疗选择中起着重要的作用。手术方法试图减轻畸形血管巢周缺血，而这似乎是CPA的维持因素（perpetuating factor），并防止长期缺血和出血性并发症，如卒中和出血。同样，血管内治疗的目的是改变血管血流动力学，栓塞动脉瘤，降低出血风险，可以通过不同的栓塞剂来实现。
相反，保守治疗包括对症治疗和抗惊厥药物，这是一种治疗可能性，但结果相互矛盾。一些作者主张将药物治疗与平稳的术前或术后疗程结合起来。
根据血管造影研究，记录在案的与CPA相关动脉瘤发生率似乎并不是决定治疗选择的相关因素（Shedding light on angiographic studies, the documented rate of associated aneurysms in CPA does not appear to be a relevant factor to dictate treatment choice）。作者报告脑动静脉畸形的动脉瘤频率略低于记录到的CPA的动脉瘤频率，但缺乏来自病例的汇集证据，在分析中缺乏集合力（ a slightly inferior aneurysm frequency to recorded aneurysm frequency in brain AVMs , but pooled evidence from cases is lacking to aggregate power in the analysis.）。Lasjaunias等表明，复合CPA的AVM患者的出血率为12%，而AVM患者的为42%，表明出血风险降低了3.5倍。根据已发表的文献，CPA似乎代表了一种病理，产生更多的神经功能障碍，而不是由于混合脑实质导致的出血风险；在动静脉畸形中可能观察到相反的关系[a compounded CPA bleeding rate of 12% versus 42% for overall AVM patients, pointing to a 3.5 times reduced risk of bleeding. Based on published literature, it seems as CPA representsa pathology generating more neurological defcits than bleeding risk due to intermingled brain parenchyma; the opposite relation may be observed in AVMs]。然而，尽管Lasjaunias等的患者队列是文献中发表的最大的，但必须考虑个别研究的结果才能准确确定出血风险是否与AVM的相当，从而不再指导治疗策略的选择。
鉴于目前缺乏关于患者表现和治疗结果的综合证据，我们的目标是在系统综述和荟萃分析中评估CPA患者的最大队列。通过荟萃分析策略综合现有证据，我们现在阐明了未来的方向，以启发对这种罕见血管病理学的认识。
材料与方法
检索策略
在以下数据库中对CPA病例进行了全面的文献检索:PubMed, Embase和Web of Science。我们采用了以下检索策略，目的是对现有数据进行最全面的查询：（“弥漫性畸形血管巢”或“脑增殖性血管病”或“CPA”或“整个半球巨大脑动静脉畸形”）和（血管内或血管或管理或放射外科）[ (“diffuse nidus” OR "cerebral proliferative angiopathy" OR CPA OR “holohemispheric giant cerebral arteriovenous malformation") AND (endovascular OR vascular OR management OR radiosurgery)]。汇总摘要和删除重复后，根据纳入和排除标准筛选标题和摘要。所选的论文经过全文调查，最终导致本文引用的纳入文献。该系统综述和荟萃分析未在任何数据库中注册。所有的研究和分析都遵循人权和动物权利。
图1 PRISMA流程图
纳入和排除标准
纳入标准定义为:1)关于脑增殖性血管病的已发表的可用英文文献；2)与研究设计无关(病例报告、病例系列、观察性研究)，系统综述和荟萃分析除外；3)通过初步影像学检查或组织病理学评估对病理进行结论诊断；4)报告感兴趣的结果。当研究提出诊断解释以证实假设时，考虑了脑增殖性血管病的诊断。排除标准包括部分文献或非英文格式文献，论述另一种病理而非CPA，或对该病理没有明确诊断，没有报道任何感兴趣的关键结果。两位独立审稿人(M.V.A.和M.Y.F.)按标准独立筛选和选择论文的基础。分歧由第三位调查员 (L.P.M.)解决。
结果定义
关注的关键结果包括病理表现的结果，如大脑内的位置，首次或当前医疗保健就诊的临床表现，如局灶性神经障碍、出血、头痛和其他症状、癫痫发作或死亡，供血动脉、畸形血管巢静脉引流和局部血管结构的描述性数据，以及修改的Rankin量表(mRS)。在个体患者数据的荟萃分析方法中，附加的关键结局是管理、并发症、死亡率和出血性事件的数据。严重并发症被定义为永久性并发症，如神经功能障碍或后遗症，或潜在危及生命的并发症，或需要额外治疗的并发症，而轻微并发症被定义为一过性并发症。CPA相关死亡率定义为在CPA诊断后任何时间点因CPA病理或治疗直接导致的死亡。出血事件被定义为在CPA诊断后或在初始诊断期间，作为CPA病理或治疗的直接后果而发生的任何有记录的出血事件。
质量评估
通过纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)进行质量评估。该量表通过“星点系统（star point system）”进行评估，如果研究在患者选择、可比性和暴露这三个方面符合严格要求，就会获得星星。
患者选择有四个方面，包括患者队列的代表性、病例的定义、对照的选择和对照的定义。如果研究控制了混淆的重要变量，则只有一个领域具有可比性，可授予两颗星。最后，结果的三个领域是适当的评估，持续时间随访和患者之间的适当随访。所有获得的星级积分将被总结并呈现在表格上。
统计分析
本研究遵循Cochrane Collaboration和Preferred Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA)声明指南。收集并分析所有感兴趣的结果。缺失或不明确的结果被视为“未报告”或“未评估”。治疗并发症、出血事件发生频率和死亡率的数据以R研究的单臂比例进行分析(R Core Team (2020)， Austria)，通过随机效应模型，通过I2统计评估异质性。I2统计值0-40%为轻度，40-60%为中度，60-100%为重度。荟萃分析结果以95%置信区间的汇总指标表示。离散度指标以平均值（标准差）表示。显著性水平设为5%。对单个患者的主要和次要并发症数据进行荟萃分析，并将出血事件的频率作为比例的荟萃分析，不考虑文本中描述的多例患者级别事件。
结果
研究选择和质量评估
11,079项研究来自PubMed （n= 2880）、Embase （n=4639）和Web of Science （n=3560）。排除重复后，共筛选7188篇摘要。选取62项初步研究进行全文调查。15项研究因发表类型错误而被排除，2项研究因研究设计不充分而被排除，共纳入45项研究。此外，还纳入了5项研究，作为滚雪球搜索的结果。最终，本荟萃分析汇集了50项研究，并随后发表。研究选择过程如图1所示。质量评估可以在表1中可视化。
表1纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）质量评估结果汇总。
基线特征
50个选定的研究导致115个合并的CPA个案。最大的研究是Lasjaunias的，有49例CPA。在所有可获得性别资料的合并患者中，男性47例，女性65例，比例为1.38:1(女:男)。CPA患者的平均年龄为26.97(19.42)岁，平均发病年龄为25.35(19.92)岁。在畸形位置上，右侧44例，左侧43例，双侧5例。幕上77例，幕下20例。
就诊后，对患者进行了4种主要治疗：保守治疗、手术治疗、血管内治疗和放射外科治疗。保守治疗61例，手术治疗17例，血管内治疗36例，放射外科治疗2例。考虑到首发症状，头痛是最常见的症状，53例患者（46%），其次是癫痫发作39例（34%），意识丧失7例，恶心4例，嗜睡3例，头晕2例。7例患者无最初的症状，CPA是偶然发现的。43例患者在初次就诊时表现出某种局灶性神经障碍。患者基线特征的详细信息见表2。
表2患者基线特征。
血管造影术
通常，患者接受血管造影进行病因诊断(78%的研究)，作为调查的继续，通常是MRI(88%的研究)。30项研究报告了94例患者（占合并队列的81%）的多动脉供血。7例患者出现相关动脉瘤(占合并队列的6%)。然而，在这50项研究中，没有一项在血管造影研究中证实存在显性供血动脉。43例患者(占合并队列的37%)确认经硬膜注入畸形血管巢，7例患者(占合并队列的6%)指定深静脉引流。报告时准确的动脉受累是详细的，与CPA位置相关。研究CPA表征的具体细节见表3。
表3血管造影特征的研究。
治疗方式-保守治疗
保守治疗包括对症药物治疗，包括抗惊厥药，如左乙拉西坦、丙戊酸、去甲替林、卡马西平和特异性血管治疗，如雷帕霉素（anticonvulsants such as levetiracetam, valproate, nortriptyline, carbamazepine, and specifc vascular therapies, such as sirolimus）。在保守治疗亚组中，对主要和次要并发症的评估包括12项研究，包括39例患者，结果显示主要并发症总发生率为47% (95% CI: 17%至76%，I2 =82%，图2A)，次要并发症总发生率为13% (95% CI: 0%至31%，I2 =48%，图2B)。这些并发症被评估为总并发症，显示总发生率为62% (95% CI: 33%至92%，i2 =86%，图2C)。总出血事件评估包括22项研究，共54例患者，总发生率为24% (95% CI: 7%至42%，I2 =56%，图2D)， CPA相关死亡率分析包括21项研究，51例患者，总发生率为1% （95% CI: 0%至6%，I2 =5%，图2E）。
图2保守治疗并发症
治疗方式-手术
手术亚组由接受初级治疗的CPA患者组成，最常见的是硬脑膜颞浅动脉血管融通术( encephaloduroarteriosynangiosis。EDAS)和相关动脉瘤夹闭加畸形切除，以及对疾病并发症的二级治疗，如治疗血肿去骨瓣减压术（ecompressive craniectomy for hematomas）和脑积水分流（shunting of hydrocephalus）。手术入路亚组的总出血事件评估包括14项研究，共16例患者，总体发生率为50% (95% CI: 23%至77%，I2 =70%，图3A)。主要并发症评估纳入9项研究，共11例患者，主要并发症总发生率为66%（95CI: 33% ~ 99%， I2 =71%，图3B)。在手术亚组患者中没有与CPA相关的死亡。
图3手术入路并发症。
治疗方式-血管内栓塞法
栓塞亚组主要并发症评估包括8项研究，共36例患者，显示主要并发症总发生率为73% (95% CI: 42%至100%，i2 =76%，图4A)。该亚组未发现轻微并发症。总出血事件评估包括8项研究，共36例患者，总发生率为40% (95% CI: 9%至70%，i2 =65%，图4B)， CPA 相关死亡率分析也包括8项研究，共36例患者，总发生率为3% (95% CI: 0%至10%，I2 =5%，图4C)。
图4血管内入路并发症。
治疗方式-放射外科
只有三项研究报道了将放射外科作为CPA的治疗策略（Brake等，Hong等和Lopci等）。Brake等报道了一例患者在保守治疗后对供血动脉和血流动脉瘤进行栓塞后，行立体定向放射外科作为二线手术。患者出现脑积水和脑干周围水肿，以改良rankin评分(mRS) 3分结束。Hong等报道了一名患者接受放射外科治疗CPA局部延伸至小脑蚓部，其症状头痛有所改善，但神经功能障碍未得到改善。Lopci等报道了一名接受放射外科治疗的患者，临床和放射有效学反应均为阳性，但未提供进一步的细节。
图5 CPA的图像表示。
讨论：
该荟萃分析包括50项研究和115名患者，作为个体患者数据(IPD)荟萃分析进行汇总和分析。我们的主要发现包括，在没有患侧偏好的情况下，相比男性，CPA在女性中更常见，但在幕上区域发生率更高。在本队列中，CPA通常以头痛为首发症状，但在一些患者中也偶然发现了这种畸形。此外，血管造影显示多处供血动脉伴动脉瘤。最后，手术和栓塞干预的并发症比例最高，后者导致CPA相关死亡率最高。放射外科是一种可能的治疗方法，但也不能避免并发症。
CPA是一种罕见的实体，与AVM非常相似，主要区别在于没有早期静脉引流。CPA的图形表示如图5所示。尽管一些作者的报道与此相反，Lasjaunias等认为，考虑到CPA的发病率和流行病学，它似乎在女性中更为常见。Lasjaunias等是第一个将这一病理知识系统化的作者，并且直到今天仍然是CPA患者单中心研究中最大的合并队列。所描述的脑患侧性和位置的缺失似乎与我们的合并队列成正比。Lasjaunias等有描述右侧CPA优于左侧CPA, 22%的病变位于幕下。在我们的合并队列中，本研究与其他CPA病例一起纳入，我们发现其在幕上区域略有优势。
大脑的血管实体疾病可以出现在许多不同的情况下，除了整个成年期的静止的可能性。特别是在动静脉畸形中，表现出多种症状，表现为局灶性神经功能障碍、出血、分水岭供应伴血流发散和压迫，甚至在儿童人群中也是如此。CPA的表现没有什么不同，我们汇集的队列研究结果表明，头痛是46%患者的主要症状，其次是癫痫发作，占34%。局灶性神经功能障碍占37%，且差异很大。Kimiwada等有趣地举例了一个以进行性偏瘫、运动失语和智商下降为表现的患者。尽管症状很严重，但仍有6%的患者偶然发现CPA。
通常，血管畸形是通过血管建筑学扫描来寻找相关的动脉瘤或潜在的危险血管构象，如深部引流和血管扩张。Srivastava等报道的CPA病例系列中，60%的患者有硬膜外供血，40%的患者近端动脉狭窄，只有一例畸形血管巢内动脉瘤(10%)。与此一致，我们的队列指出了6%的相关动脉瘤，但硬膜外供血的畸形的比例较低(37%)，尽管患者比本研究的患者队列多11.5（our cohort pointed to 6% of associated aneurysms, but with a lesser proportion of malformation transdural supply (37%), despite having 11.5 more patients than this study’s patient cohort）。值得注意的是，没有全部纳入的研究报告导管血管造影下的病理评估，这可能导致对CPA的病理评估不准确。鉴于本荟萃分析纳入了这种罕见疾病的病例报告，由于数据和出版物格式的内在局限性，此类研究的进一步数据可能被隐藏，无法进入我们的分析。
考虑到临床表现，在我们汇集的队列中，保守治疗的患者在出现阳性临床症状和局灶性神经功能障碍的研究中所占比例最高，随后是手术，然后是栓塞，然后是放射外科。这一观察结果指出了接受每种治疗途径的患者的复杂性。合并保守治疗的患者没有采用同质治疗策略。LoPresti等对雷帕霉素（ sirolimus）等新药物方案进行了实验，提出了通过抗血管生成改善血管功能障碍的机制。Panthi等道1例高血压复发加重患者需要服用抗高血压药物，这可能与该病理中的内皮功能障碍有关。
由于CPA是一种血管畸形，表现时的症状和局灶性神经功能障碍可以作为表现严重程度的指标。保守治疗似乎是预防患者并发症最可取的方法，然而，由于所有治疗组的高度异质性，得出明确的结论是具有挑战性的。这一限制影响了提出支持或反对任何特定治疗的结论性建议的能力。
亚组之间并发症发生率的差异，即手术组和栓塞组中较高的出血事件频率，可以部分解释为更复杂的患者情况。尽管存在这种异质性，但我们的综合发现，如保守治疗患者的死亡率为1%，血管内入路亚组的死亡率为3%，表明其死亡率和复杂性高于有症状的脑AVM的。此外，重要的是要承认，由于缺乏重要数据，所有手术组患者中只有16例的数据被纳入合并分析。
放射外科虽然广泛应用于许多疾病，但由于CPA固有的弥漫性，放射外科很少用于CPA，这使得其很难成为有效的治疗方法。
因此，就作者所知本文提出的数据，是从文献中最大的CPA汇总，由于CPA潜在的更为糟糕的结果，显示出诊断对CPA背景的重要性，（the data presented herein, from the largest pooling of CPA in the literature to the authors' knowledge, claims for the importance of diagnostics on the setting of CPA, due to potentially worse outcomes.）。
局限性
我们对单个患者数据的荟萃分析显示了这种分析方法固有的局限性。综合结果的质量取决于单个研究的质量。我们回顾的研究中与患者表现、血管结构或治疗方式有关的可用的数据不允许对缺血进行系统的分析。这是由于缺乏对这些病例的标准化报告。CPA定义在研究中表现出异质性，尽管纳入了多个研究，但可用于深入荟萃分析的样本量仍然有限。纽卡斯尔-渥太华量表证明了大多数研究缺乏研究内部的可比性，部分原因是研究中讨论的病理病例很少发表。此外，42%的分析病例来自CPA上发表的单一且最大的研究，这使分析产生了偏差，并产生了高度异质性的结果。最后，没有进一步的细节，个别患者的特点被提取，如合并症和数字随访。未来的研究应规范CPA的定义。
结论
CPA是一种罕见的病理，有多种可能的治疗方法。更多的干预方法，如手术和血管内治疗似乎更容易发生并发症，但它们通常用于紧急临床情况。所选择的治疗似乎并不能改变出血的频率。据我们所知，该研究包括迄今为止文献中最大的CPA患者合并队列，表明治疗结果可能比经典脑动静脉畸形的更差。需要更多的研究来持续汇集患者数据，作者鼓励尽可能发表此类病例报告。
