《Lancet Oncology》杂志 2022 年5月26日在线发表加拿大University of Toronto的Karolina Gaebe, Alyssa Y Li , Amy Park,等撰写的综述《立体定向放射外科治疗疗与全脑放疗治疗小细胞肺癌颅内转移性疾病患者的对比:系统综述和荟萃分析。Stereotactic radiosurgery versus whole brain radiotherapy in patients with intracranial metastatic disease and small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis》（doi: 10.1016/S1470-2045(22)00271-6.）。
背景:
小细胞肺癌(SCLC)患者是颅内转移性疾病(IMD)的高危人群。虽然立体定向放射外科治疗(SRS)已经取代全脑放疗(WBRT)成为大多数实体癌颅内转移性疾病(IMD)的一线治疗，但WBRT仍然是SCLC患者IMD的一线治疗。我们的目的是评估SRS与WBRT的疗效，并评估SRS治疗后的结果。
方法:
在本系统综述和荟萃分析中，我们检索了MEDLINE、Embase、CENTRAL和grey文献来源，检索了自始至2022年3月23日期间发表的关于SRS治疗SCLC患者IMD的对照试验和队列研究。未报道SRS治疗继发于SCLC的IMD的的研究被排除。提取汇总数据。主要结果是总体生存率，通过对SRS与WBRT(伴或不伴SRS推量)比较的研究的随机效应荟萃分析以合并风险比(HR)呈现，并作为单组SRS治疗研究的中位数。该研究已在Open Science Framework注册，DOI 10.17605/OSF.IO/8M4HC, 以及PROSPERO, CRD42021258197。
结果:
在3823个确定的记录中，有31个符合纳入条件;7个被纳入荟萃分析。SRS治疗后的总体生存期长于伴或不伴SRS推量WBRT的(HR 0.85;95%CI 0.75 - 0.97;n = 7项研究;n= 18130例)，或单纯WBRT法人(0.77;0.72 - 0.83;n = 7项研究;n= 16961例)，但未行WBRT + SRS推量的(1.17,0.78 - 1.75;n = 4项研究;n = 1167名患者)。采用单组研究，SRS合并的中位总体生存期为8.99个月(95% CI 7.86 - 10.16;n = 14项研究;n = 1682名患者)。合并所有比较研究后，研究间异质性相当大(I2= 71.9%)。
解释:
这些结果表明，与WBRT相比，在SRS治疗SCLC的IMD患者后的生存结果是合理（equitable）的。未来的前瞻性研究应关注肿瘤负荷以及WBRT治疗的和SRS治疗的SCLC患者局部和远处颅内进展的差异。
引言
颅内转移性疾病(IMD)是一种严重的、导致死亡的癌症并发症。回顾性临床系列和尸检研究发现，小细胞肺癌(SCLC)患者中，多达40% - 60%的患者在病程中发生IMD。此外，基于人群的研究表明，与非小细胞肺癌患者相比，SCLC患者发生IMD的风险高出1.2倍，颅内疾病进展的中位时间缩短。历史上，继发于SCLC的IMD患者的估计中位总体生存期较差(在4- 6个月之间)。由于该人群中IMD发病率高、颅内疾病进展快、生存期差，对于病程有限且对全身治疗反应良好的患者，通常在初次治疗后接受预防性颅脑照射(PCI)。PCI已被证明可以降低IMD的发病率并提高总体生存率。然而，这种做法受到了质疑，这表明继发于SCLC的IMD患者的治疗可能即将改变。
在大多数原发性实体癌中，立体定向放射外科(SRS)已成为有限数目IMD(≤4个脑转移瘤)患者首选的一线治疗方式。随机对照试验表明，就IMD患者的总体生存期而言，SRS治疗并不逊于全脑放疗(WBRT)，尽管WBRT往往与颅内控制性较好相关。此外，由于SRS治疗限制了健康脑组织的辐射暴露，SRS与较少的中枢神经毒副作用和较少的认知副作用相关。然而，前瞻性研究已经证实SRS治疗优于WBRT治疗IMD，历史上排除了SCLC患者。鉴于缺乏其他前瞻性证据，SCLC患者IMD的一线治疗包括WBRT，甚至包括有限数目转移性疾病患者。FIRE-SCLC研究对接受SRS或WBRT的IMD患者进行了倾向评分匹配分析，报告了非劣效性总体生存期(虽然与其他SRS的情况一样，CNS进展的时间加短)。SRS治疗SCLC患者的证据仅限于观察性研究，这些研究经常受到样本量小和非比较报道的限制。为了指导临床医生并为试验设计提供信息，我们进行了这项系统综述和荟萃分析，评估SRS和WBRT之间的生存结果，并总结对照试验和队列研究中报告SRS治疗继发于SCLC的IMD患者后的治疗结果。
讨论:
本研究发现，SRS治疗伴或不伴SRS推量的WBRT相比，以及SRS治疗与单独WBRT相比，总体生存率没有显著降低。这些结果反映SRS与WBRT相比的非劣效性。这些具有里程碑意义的试验,确立了SRS治疗在有限数目的脑转移瘤患者中的使用，并排除了SCLC患者。尽管SRS治疗其他恶性肿瘤的文献具有深度和广度,据我们所知,这是这是第一个评估SRS治疗SCLC继发IMD患者后生存率和颅内反应结果的系统综述和荟萃分析。
在大多数实体恶性肿瘤中，推荐SRS治疗有限数目的颅内疾病且全身疾病控制良好的患者，但多发脑转移瘤患者的治疗仍在研究中。颅内53%和颅外疾病负荷影响治疗选择和患者预后。例如,NI和他的同事的研究中,WBRT-治疗队列中有较高比例伴有颅外疾病的患者[140例单纯WBRT-患者中53例(38%)和44例 SRS治疗患者中6例(14%)],而接受SRS治疗的患者的脑转移瘤数目较少(即4例SRS患者中39例[89%]，140例WBRT患者中34例[24%]，有1-3个病变)。考虑到我们的合并队列在疾病负荷、表现状态和颅内病变数目方面的异质性，我们的结果不应该被理解为意味着所有SCLC导致的IMD患者接受SRS治疗而不是WBRT治疗的生存率较高。然而，即使颅内和颅外疾病负荷存在差异，我们的研究结果表明SCLC患者可以受益于SRS治疗，因此有必要重新检查目前SCLC患者IMD治疗的框架。谨慎的患者选择可能改善SCLC和IMD患者的预后。
尽管在治疗方面取得了进步，SCLC患者诊断有IMD仍然与较差的生存期相关，生存期在4 - 6个月之间。我们的单臂分析挑战了这个想法。我们研究的合并生存数据表明，在一线治疗中，SRS治疗后的中位生存期可能高达10.1个月。这些估计得到正交方法（an orthogonal approach ）的支持，在正交方法中，我们汇总了中位生存期估计，表明在一线SRS治疗后的总体中位生存期为8.7个月，这优于广泛期（extensive stage）SCLC患者WBRT治疗后6个月的历史中位总生存期估计。有报道SRS治疗后的总体生存期在7 - 12个月之间。这种延长的总体生存期，即使在存在IMD的情况下，也可能归因于包括免疫疗法的全身系统疗法的进步，其在SCLC患者的系统管理中发挥着越来越重要的作用。免疫疗法可能会对SRS对总体生存期和颅内进展的作用产生积极影响，或者反过来，随着预期寿命的增加，IMD发病率增加，从而导致发生IMD时间的增加（imunotherapies might positively influence the effect of SRS on overall survival and intracranial progression or, conversely, increase IMD incidence as life expectancies, and consequently time for IMD development, increase. ）。鉴于在SCLC患者中所观察到有高度倾向出现IMD进展，我们的单组研究结果并没有澄清SRS是否足以维持生存。需要前瞻性的系列研究来研究系统性治疗进展与SRS协同的影响。虽然仍然存在对于SCLC患者IMD快速进展的担忧，但在我们的研究中发现，SRS或WBRT治疗的患者颅内无进展生存期没有差异。这一发现与目前来自其他癌症的文献相反，这些文献表明，即使在没有生存获益的情况下，WBRT也能改善颅内疾病控制。值得注意的是，我们对SRS治疗后中位颅内无进展生存期的加权估计比先前报道的WBRT是要短。12个月颅内控制率的汇总估计为:局部颅内进展78%，远处颅内进展58%。这些结果与其他实体恶性肿瘤报告的局部颅内进展的颅内控制率为67% - 73%，远处颅内进展的颅内控制率为36 - 45%的试验结果相比较。这些相互矛盾的结果可归因于预后因素的实质性影响，包括治疗的病灶数目、递归划分分析评分、存在同步的 IMD、化疗反应、接受PCI、颅外疾病以及与放疗相关的不良事件（these conflicting findings could be attributable to the substantial effect of prognostic factors, including number of lesions treated, Recursive Partitioning Analysis score, presence of synchronous IMD, response to chemotherapy, receipt of PCI, extracranial disease, and adverse events related to radiotherapy）, 由于缺乏数据，我们在目前的分析中无法检验（which we were unable to examine in the present analysis due to the absence of data）。必须在这些预后因素和生存率的背景下对颅内控制率进行解释。
我们的研究强调了SCLC和IMD患者可利用的SRS治疗数据的不足。美国放射肿瘤学家的一项调查显示，尽管许多人会考虑对SCLC和有限数目的脑转移瘤患者使用SRS，但颅内快速进展和缺乏高水平数据仍然是主要问题。我们能够确定9项比较SRS与伴或不难SRS推量的WBRT的研究，所有这些研究都是回顾性的。这凸显了在一个以系统性和针对性治疗快速发展为标志的时代，需要前瞻性的SRS治疗证据。
与WBRT相比，SRS治疗的主要优势之一是降低了SRS治疗后的神经认知后遗症的风险，这在其他恶性肿瘤中已经显示出来，并促使SRS治疗优于WBRT治疗。使用SRS治疗保护健康脑组织的好处必须与继发于颅内进展的神经认知能力下降的风险进行权衡。没有一项直接比较SRS与(伴或不伴SRS推量的)WBRT的研究报了长期神经认知功能或放疗相关的不良事件。WBRT后的神经认知能力下降最早可在治疗后2个月发现，以前的报告发现，与WBRT伴SRS推量相比，单独SRS治疗后3-4个月的认知能力下降有统计学意义。我们的研究结果表明，至少有一部分SCLC患者在SRS治疗后存活了足够长的时间，从而受益于神经毒性的降低。除了缩短治疗时间以提高患者舒适度之外，我们的研究结果强调，有必要进行前瞻性研究来澄清这一假设。
目前正在进行多项试验来比较SRS和WBRT在SCLC和IMD患者中的疗效。ENCEPHALON试验(NCT03297788)是一项2期随机研究，旨在研究SRS与WBRT对10个或更少数目的脑转移瘤治疗的效果，测量总体生存率、颅内进展和神经认知衰退。另一项3期试验(NCT04804644)旨在比较SRS和WBRT，以神经认知能力下降为主要终点，以海马回避治疗10个或更少数目的脑转移瘤为主要终点，以总生存期和其他神经-认知结果为次要终点。此外，目前正在招募的两项单组2期试验(NCT03391362和NCT04516070)，以调查SRS治疗SCLC患者IMD后的总体生存期、生活质量和认知功能。这些试验可能在阐明SRS治疗SCLC的IMD患者中的影响方面发挥重要作用。
我们的研究有几个局限性。首先，本综述中包括的所有研究都是回顾性的，因此容易产生选择偏差。根据SRS和WBRT治疗组颅内和颅外疾病负荷的差异，有可能选择生存预后更有利、转移负荷有限的患者进行SRS治疗，这可能夸大了总体生存和其他结果的汇总估计。此外，大多数研究排除了以前接受过PCI患者，妨碍了我们将我们的发现推广到接受过这种标准医疗治疗的患者的能力。此外，合并研究可能在人口统计学和临床病理特征上有所不同。即便如此，我们汇集了1600多例单组SRS研究患者的生存数据，据我们所知，这是最大的对SCLC合并IMD患者生存结果研究的集合队列。其次，由于数据有限，我们无法调查治疗的脑转移瘤的数目和大小，或IMD发展的时间，这些都是重大的缺点，由于转移负荷和脑转移时间是生存率的有力预测因素，有助于治疗选择，并可影响总体生存率的总和效应指标。然而，我们对倾向评分匹配的队列进行了亚组分析，以解决转移负荷，尽管没有报告的IMD时间排除了这一协变量的分析。由于数据有限，我们也无法对化疗的接受和反应发表评论，这与全身性疾病控制和总体生存率有关。第三，SRS与WBRT比较的几个关键结果被低估了。在SCLC和IMD患者中，较低的局部和远处颅内控制率历来导致WBRT优于SRS，但这些在荟萃分析中没有充分的报道。考虑到报道的WBRT优于SRS，未来的前瞻性试验需要确定SRS是否对这个IMD高危队列的生存结局有负面影响。第四，只有英文发表的文章被考虑纳入，这导致了选择偏差，降低了我们的研究结果对其他环境的泛化性。最后，我们的一些分析汇总了单组预后估计值，这为SRS预测提供了精度，但在进行比较时必须谨慎解释。
综上所述，据我们所知，这是第一次对SRS治疗SCLC的IMD患者后的生存率和颅内反应结果的荟萃分析，代表了SRS治疗SCLC的IMD患者的最大队列。我们的研究结果表明，在本队列中，与WBRT相比，SRS治疗后的结果没有明显的劣效性。需要未来的前瞻性对照试验来研究IMD负荷的影响以及在这一历史上被排除的人群中WBRT和SRS颅内控制的差异。
