《Acta Neurochirurgica (Wien)》2024年1月17日在线发表美国弗吉尼亚州 University of Virginia Health System的Eduardo Orrego González , Sean Runge , Georgios Mantziaris ,等撰写的《立体定向放射外科治疗遗传性出血性毛细血管扩张症患者的脑动静脉畸形。Stereotactic radiosurgery for brain arteriovenous malformations in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia》（doi: 10.1007/s00701-024-05923-4.）。
目的:
遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)患者的脑动静脉畸形(AVMs)表现出不同于散发性动静脉畸形的特点，且其初始出血率较低。保守治疗通常是治疗这些病变的首选方法。在本病例研究中，我们介绍了迄今为止接受立体定向放射外科治疗的最大系列HHT患者。
脑动静脉畸形(AVMs)的患病率估计为每10万成人18例，发病率(30-50%)和死亡率(10-20%)的风险各不相同。多发AVM较少见，约占所有AVM的0.3-3.2%，多数与遗传性出血性毛细血管扩张(HHT)等遗传性疾病有关。HHT是一种罕见的常染色体显性血管疾病，在北美约有1 / 10000的患者。诊断要么通过检测致病基因变异(最常见的是ENG和ACVRL1基因)来确定，要么根据公认的Curacao 标准进行临床诊断。它可能导致受影响个体在大脑、皮肤和肺部等区域出现一个或多个AVM。10-20%的HHT患者出现脑动静脉畸形，患者在就诊时有多发病变的情况较多(42.2%)。HHT患者的致死致残率可由全身不同动静脉(包括颅内动静脉)的出血和栓塞现象引起。该人群中AQVM 的放射影像学特征和临床表现与非HHT患者不同。
通常，AVM可以通过切除术、栓塞或放射外科治疗，治疗基于病变的特定因素(例如大小、位置、重要功能区;)和个体患者特征。使用SRS作为AVM的主要治疗方法已经建立了很长时间；它也可以作为手术切除和栓塞的辅助手段。由于这些病变的特点以及与健康患者相比，动静脉畸形的患病率较低，因此HHT患者的动静脉畸形治疗不规范。这是文献中报道使用SRS作为HHT患者主要治疗方式的最大系列。在此，我们介绍了我们的医院机构经验，并评估了在HHT背景下使用SRS治疗AVM的临床和放射影像学结果。
方法:
8例HHT患者，14例AVM患者。我们回顾性地收集了患者和每个AVM的临床、影像学和治疗特征。
患者人群
我们对弗吉尼亚大学2013年至2023年期间的AVM数据库进行了回顾性单中心分析。本研究由我们中心的机构伦理审查委员会批准，由于本研究的回顾性性质，研究人员放弃知情同意，遵循流程指南。我们纳入了诊断为HHT的符合临床或遗传标准的患者，这些患者随后接受了立体定向放射外科治疗其动静脉畸形。217名接受放射外科的患者最初接受了HHT筛查。这些患者中有5例确诊了ENG基因的致病性遗传变异，3例被确定符合HHT临床诊断Curacao 标准。
数据收集
对这些患者的医疗记录进行了回顾，以寻找以下信息:致病性ENG或ACVRL1基因变异的基因检测或HHT的临床指标，包括多次鼻出血、皮肤粘膜毛细血管扩张、内脏AVM的存在，或已知的携带HHT诊断的亲属。收集一般患者信息，如人口统计学、年龄和诊断时的症状、合并症，以及AVM特异性信息，如位置、大小和既往治疗。每个AVM的治疗特异性信息，如处方体积、最大剂量和处方剂量，以及每次治疗期间的等中心数目。结果数据包括SRS治疗后出血、数据收集时的存在的闭塞状态、闭塞时间、放射性改变(RIC)和死亡率数据。
根据随访的T2加权或FLAIR脑磁共振成像是否存在高信号来确定存在的放射线改变(RIC)和分辨率。我们对每个病例评估了以下三个量表:Spetzler-Martin, Virginia放射外科量表(VRAS)和基于放射外科的AVM评分(RBAS)。
放射外科治疗方案
患者在手术室安装立体定向Leksell框架。在框架放置期间，他们接受由麻醉科医生进行的监控麻醉。然后获得立体定向磁共振成像以制定治疗计划。成像前和对比后的薄层(1毫米)轴未和冠状位磁共振序列。当由于内科禁忌症(如存在心脏起搏器)而无法获得MR成像时，在使用或不使用对比剂的情况下进行薄层立体定向CT扫描。放射外科剂量计划是在神经外科医生、医学物理学家和放射肿瘤学家的指导下制定的。C 型Leksell Gamma Unit (Elekta Instruments, Inc.)一直使用到2007年，随后使用了Perfexion型和Icon型。使用Elekta的GammaPlan软件。
结果定义和患者随访
临床和神经影像学评估在放射外科治疗后的头2至3年每隔6个月进行一次，然后每年进行一次。结果测量包括AVM闭塞率、SRS治疗后出血率、症状性放射性改变(RIC)率和良好的患者预后(定义为AVM闭塞而无SRS治疗后出血或症状性RIC)。当脑DSA上没有异常的血流流空或没有动静脉分流时，在MRI上证实AVM闭塞。由于患者不愿接受重复的DSA检查，MRI记录的闭塞病例被包括在内;与DSA相关的神经系统并发症的发生率并非无关紧要，脑MRI在识别AVM闭塞方面非常敏感。放射线改变(RIC)被定义为T 2加权或流体衰减反转恢复上的畸形血管巢周围的高信号，并进一步分为无症状或有症状。我们用mRS(改良Rankin量表)评估了样本的死亡率和最后一次随访时的神经预后。
结果:
我们的样本中大多数患者表现为较小的动静脉畸形。AVM的中位容积为0.22 cm3 (IQR为0.08-0.59)。8例患者中有3例以脑出血(ICH)首发。大多数病变为低(12/14)Spetzler-Martin分级(I-II级)。用于治疗的中位最大剂量和边缘剂量分别为36.2 Gy (IQR 35.25-44.4)和20 Gy (IQR 18-22.5)。经SRS治疗后，11例AVM的整体闭塞率为11/14，平均闭塞时间为35.83个月(IQR, 17-39.99)。神经系统状况良好，所有患者在最后一次随访时的mRS均为0或1。SRS治疗后的症状性放射性改变(RIC)发生率较低(7.1%)，且无永久性RIC。
病人统计
8例颅内AVM患者的中位年龄为44.5岁(IQR, 39.5-60.8岁)。该组平均分为4男4女(表1)。其中3名患者(3/8)在就诊时AVM破裂，其他常见的报告症状为神经系统症状，如头痛、视觉障碍、精神状态改变和平衡变化。1例患者出现复发性鼻出血。大多数患者(5/8)有1个动静脉畸形，只有1个患者有4个动静脉畸形。8例患者中有3例未进行基因检测或基因检测为阴性，导致5例患者(5/8)HHT基因标记阳性，这些患者均具有ENG基因突变(表1)。
AVM和SRS治疗特点
在这组患者中发现的14个动静脉畸形中，最常见的位置是小脑(4/14)，其次是顶叶(3/14)、枕叶(2/14)、额叶(2/14)和颞叶(2/14)，最后是基底节区/丘脑(1/14)(表2)。动静脉畸形明显更频繁地左侧偏侧化，14个动静脉畸形中有9个位于大脑左侧。这14个AVM的平均最大直径约为0.7 cm (IQR, 0.6-1.14 cm)，其中12/14的Spetzler-Martin分级为I或II级。11只AVM的VRAS值为0或1，只有1只AVM的VRAS值最高，为4。中位RBAS计算为1.25 (IQR, 1.32-1.1)，体积范围为0.08至13.74 cm3。在我们的样本(11/14)中，静脉引流主要是浅表的。12例AVM接受单次SRS治疗，而本队列中的2例AVM接受重复SRS治疗。中位最大剂量和边缘剂量分别为36.2 Gy (IQR, 35.3-44.4)和20 Gy (IQR, 18-22.5)(表2)。
结局
在接受治疗的14例AVM中，SRS治疗后记录了一次出血，其中10例AVM通过DSA证实已被闭塞(表3)。所有11例被闭塞的AVM的中位闭塞时间计算为35.83 (IQR, 17-39.99)个月，随访时间为112.75 (IQR, 48.8-346.68)个月(表3)。1名患者(1/8)在缓解前有症状(头痛和共济失调步态)。随访时，所有AVM患者均无永久性RICs。在最后一次随访时，所有患者的神经系统预后良好，所有患者的mRS评分为0或1。
图1。我们样本中两个病例的数字减影血管造影。病例8 (A)左侧颈内动脉注射前后投影图。两个动静脉畸形，一个在颞浅表面，另一个在后顶叶浅皮层。病例1椎动脉注射后的正位投影显示枕叶皮层表面AVM (B)。同一患者的侧位投影显示另一个浅表左小脑AVM (C)。所有病变的大小最大直径小于2cm
图2轴位MRI显示右侧颞叶AVM，尺寸为37.5 mm × 17.4 mm × 32 mm。侧位椎动脉注射显示AVM伴深静脉引流及畸形血管巢内动脉瘤。
讨论：
关于SRS治疗合并AVM的HHT患者的文献有限(表4)。在本研究中，我们报告了8例患者的14个具有相应血管特征的AVM的基线特征，并与先前的研究进行了比较。在经SRS治疗的HHT伴多发性动静脉畸形患者中，平均年龄为28.38(±17.55)岁，男性和女性的分布相同(表4)。在我们的研究中，总的来说，动静脉畸形体积相对较小，位于皮层，浅表静脉引流，在某些情况下是多发的(图1)。我们的样本中有一名患者表现为大体积病变，这在HHT患者的AVM 中并不常见(图2)。在32例接受治疗的AVM中，有19例的Spetzler-Martin分级为1级，3例为Spetzler-Martin分级为III级。这与我们的系列观察结果一致，14个AVM中有7个是I级，2个是III级。在先前研究的26个AVM中，平均最大直径为1.22 cm，与本系列观察到的平均最大直径1.14 cm相似。这些发现表明，绝大多数这些病变在Spetzler-Martin分类中可分配的最低大小评分范围内。这些结果与观察到的HHT患者的AVM尺寸小于无遗传性疾病患者的趋势一致。
在本系列随访的14例AVM中，截至数据收集时，11例经DSA确认已闭塞。在3例未确认闭塞的患者中，2例随访超过42个月；1例接受手术切除治疗的AVM，未进行近期影像学随访，2例死于肝硬化并发症（cirrhosis complications. ）。对最近接受过SRS治疗，随访不到24个月，仍有开放的(patent)AVM，目前正在观察中。先前的文献表明，24个AVM中有18个在SRS治疗后被成功闭塞。由于我们的队列中的闭塞率似乎与文献中报道的散发性AVM相似，我们认为与HHT相关的AVM对放射外科治疗的反应良好；这将使具有微创特征的SRS治疗成为这些患者的一个有吸引力的选择，否则他们一生中可能需要多次切除。与HHT相关的AVM的多样性和SRS治疗方法的易用性可以允许对这些具有挑战性的患者进行重复和看似有利的治疗（the multiplicity of HHT-related AVMs and the ease of the SRS approach can permit repeated and seemingly favorable treatment for these challenging patients.）。
在我们的样本中，8名患者中有3名，以及先前研究中HHT患者的12名患者中有7名表现出急性出血或与他们的动静脉相关的出血史(表4)。这与普遍接受的HHT患者的动静脉破裂风险较低的观点相反。据报道，HHT型AVM的年化出血风险率为1-1.3%，而非HHT型avm患者的出血风险率为2.1-3%，比散发型AVM的风险低2.5倍。在HHT和avm患者的出血率方面，有相互矛盾的发现。我们发现，我们的样本和先前报道的接受SRS治疗的HHT患者中，相当一部分患者的初始表现为出血。在之前的系列研究中发现的所有4例具有致病性遗传变异的患者都与HHT相关，并且据报道他们在ENG基因中携带这些变异。同样，在本研究中，所有报道的致病变异都在ENG基因中(表4)。在所有HHT患者中，ENG和ACVRL1基因内的变异最为普遍，ENG基因(HHT 1型)的突变携带的脑AVM患病率几乎是ACVRL1基因的10倍。这再次与遗传流行趋势形成对比，ACVRL1变异被认为占已知致病性遗传变异HHT病例的70%以上。然而，应该考虑到，我们的人群可能具有不同于其他地理位置的人群研究报告的致病变异率。
大多数与HHT相关的患者的AVM较小，SM级别较低，出血率总体上低于一般人群。许多研究表明，与HHT相关的AVM可以自发闭塞。由于这个原因，一些人认为治疗这些动静脉畸形的收益-风险比很低，因此应该仔细观察。然而，Brinjikji等的数据显示，这些AVM患者中有一半是有症状的，20%的患者会发生与出血相关事件。我们的研究结果支持这些结果，因为我们组中8名患者中有7名有与AVM相关的症状，其中3名有脑出血。这表明HHT患者可以从治疗中获益，因为它可以提供症状缓解并防止诸如脑出血之类的有害事件，即使出血率低于散发性AVM。动静脉畸形出血后的发病率可能很高(53-81%)，这支持在这一人群中进行治疗。从我们的机构和以前的研究中收集的数据表明，这些动静脉畸形可以用不同的方式治疗，具有良好的神经学和放射影像学结果。
虽然切除术通常被认为是小尺寸和低SM分级的AVM的首选治疗方法，但在由于位置和内科合共病而切除风险太大的情况下，SRS治疗是一种选择。在这些患者中，单独使用SRS治疗可以达到很高的闭塞率(86%)，在5年(82.9%)和7年(82.9%)的多发性AVM患者中，包括HHT患者，SRS治疗的闭塞率相似。在我们的队列中(10/14)，闭塞率与报道的不同原因的多个AVM患者相似。在我们的队列中，SRS治疗的不良反应略高，但也与中小型散发性AVM的发生率(34.1-40%)相当(7/14)。所有患者均无永久性RIC，仅有1例患者在治疗后出现出血。数值差异可能是由于HHT中AVM的特征不同，随访时间较短，并且与其他研究相比，我们的队列样本量较小。在这项研究中，所有患者都保留了他们的神经系统状态，这说明SRS在该人群中的安全性与无遗传疾病患者的AVMs相当。与未治疗的HHT患者相比，手术切除已在该人群中使用并进行了评估。治疗组的结果是有利的，尽管只有一名患者有多个病变。治疗HHT患者的AVM的决定应针对每个具体病例进行调整。例如，出现初次出血的HHT患者的出血率有更高的新出血率。据报道，其他增加散发性动静脉畸形出血风险的因素包括幕下位置、小体积、年龄、深静脉引流、相关动脉瘤和深位置。这些方法应针对HHT患者的每个具体病例进行定制，因为它们适用于散发的AVM。SRS允许在单个或多个疗程中治疗多个AVM，这使得在这些特殊情况下比手术更可取。未来的研究应该针对这一人群的这些因素。
局限性
本研究的一些局限性包括其回顾性性质和固有的偏倚风险。数据均为单中心收集，样本量较小。然而，我们的研究结果为治疗HHT患者的AVM的稀缺文献提供了信息，为未来的研究提供了依据。
结论:
HHT患者的AVM特征包括体积小、SM分级低、位于皮层、表面静脉引流。立体定向放射外科为HHT的 AVMs提供了良好的闭塞率和低毒性率。尽管这一人群的病变出血比例较低，但应考虑到患者的个体特征和动静脉畸形的血管特征，对每个患者进行评估以进行治疗。
对伴有多发脑动静脉畸形的HHT患者通常采用SRS治疗效果良好。大多数HHT患者可以实现闭塞，并发症发生率低。在目前的研究中，SRS治疗之前的初始出血率是明显的，这支持了治疗这些AVMs的决定。未来的研究需要更好地解决SRS治疗在HHT患者中存在破裂和未破裂的动静脉畸形的作用。
