《BMJ Case Report》杂志 2023年11月28日在线发表纽约Lenox Hill Hospital的Sam Ngu , Cassidy Werner , Randy S D' Amico , A Gabriella Wernicke 撰写的《全脑放射治疗导致放射性坏死:与放射致敏化学免疫治疗的可能联系。Whole brain radiation therapy resulting in radionecrosis: a possible link with radiosensitising chemoimmunotherapy》（doi: 10.1136/bcr-2023-256758.）。
总结
放射性坏死是一种罕见但严重的放射治疗并发症。在临床实践中，立体定向放射外科(SRS)越来越多地与全身治疗(包括化疗、免疫检查点抑制剂和靶向治疗)联合使用，无论是同时使用还是依次使用。关于单独接受全脑放疗(WBRT)(无额外SRS)联合免疫治疗或靶向治疗的患者放射性坏死的文献很少。观察到某些组合增加了肿瘤病变的总体放射敏感性。我们报告一例罕见的非鳞癌非小细胞肺癌（ non-squamous non-small cell lung cancer ）患者在接受三线化疗免疫治疗后近1年出现症状性放射性坏死。我们讨论了可能导致这些患者放射性坏死的因素的现有研究，包括分子和遗传谱，特定的药物治疗组合及其时间或增加的总生存期。
摘要
放射性坏死是一种罕见但严重的放射治疗并发症。它发生在正常脑组织因放射治疗而受损时，但目前缺乏精确的组织病理学和放射影像学定义通常，辐射引起的脑毒性是将高剂量辐射照射到大靶体积的结果，当5-10cm3的脑部暴露于12Gy时，发生率增加。放射性坏死包括直接实质损伤和未经检查的免疫介导反应，通常在放射治疗后1年发病在原发性或转移性脑肿瘤患者中使用单次立体定向放射外科(SRS)， SRS与辅助全脑放疗(WBRT)或大分割颅脑放射外科后可以看到一般情况下，单纯WBRT后放射性坏死很少见，发生率在1% - 5%之间。在临床实践中，SRS越来越多地与全身治疗联合使用，包括化疗、免疫检查点抑制剂和靶向治疗，无论是同时使用还是依次使用，这可能与病例系列和回顾性数据分析中较高的放射性坏死发生率相吻合。可观察到，某些组合增加了肿瘤病变的总体放射敏感性。有趣的是，关于单独接受WBRT(无额外SRS)联合免疫治疗或靶向治疗的放射性坏死患者的文献很少。我们报告一例罕见的非鳞癌非小细胞肺癌(NSCLC)患者在接受三线化疗免疫治疗后近1年出现症状性放射性坏死的患者。
病例展示
一名60多岁的IV期非小细胞肺癌妇女，接受三线化疗免疫治疗，步态不稳定恶化。她的症状在3周内迅速恶化，包括右侧头痛、视力模糊和左侧四肢无力。患者3年前被诊断为呼吸短促、咳嗽和反复上呼吸道感染。胸部x线检查发现左肺根尖结节。随访CT示左侧上肺叶顶端一2.5×1.6 × 1.7 cm软组织肿块。随后的全身正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PETCT)，一种提供功能性核医学数据与解剖成像叠加的成像方式，证实了[18F]左根尖病变的氟脱氧葡萄糖(FDG)贪婪，最大标准化摄取值(SUVmax)为16，并发现双侧锁骨上、纵隔、左腋窝FDG贪婪的淋巴结(SUVmax 11.3)和肝脏病变(最大3.2cm, SUVmax 9.6)。在这种情况下，FDG的贪婪度突出了肿瘤细胞的位置。脑部核磁共振检查未发现脑部受累。随后的肝活检证实了IV期非小细胞肺癌的诊断。Ventana程序性死亡配体1 (PD-L1) SP142检测显示肿瘤浸润性免疫细胞和肿瘤细胞评分为0%；Dako 22C3 pharmDx证实肿瘤比例评分为0%。肿瘤突变负荷(TMB)为33 Muts/Mb。诊断时肿瘤组织的分子热点检测显示TP53 p.Asn247Ile突变，无可操作的分子生物标志物。她接受了四个周期的卡铂、培美曲塞和派姆单抗治疗，肿瘤反应非常好，随后维持培美曲塞和派姆单抗。虽然培美曲塞后来因严重的神经病变而停用，但她能够完成2年的派姆单抗维持治疗。然而，重新分期成像显示疾病进展，治疗结束后3个月出现脑转移。随后的下一代血浆循环DNA (ctDNA)测序显示KEAP1 G477fs*23, NOTCH3 Q1053*， NF1 Q1835*和C709R, TET2 A991fs*17, DNMT3A剪接位点1668-1G>A, ATM剪接位点4109+1G>A, TP53 K132R, N247I和TP53 S241F, ERBB4 P610T。MRI示右侧额下回表面柔脑膜强化，脑实质内病变，左侧小脑半球最大肿块，尺寸1.5×4.3 × 1.5 cm。考虑到她的疾病可能在脑膜外扩散，她接受了WBRT治疗(分10次给予3000 cGy)，她对WBRT的耐受性良好，并伴有轻度头痛，她的症状得到了口服药物(包括类固醇)的控制。多西紫杉醇和雷莫芦单抗（ramucirumab）的二线治疗在WBRT完成2个月后开始。由于化疗引起的严重中性粒细胞减少导致需要住院治疗的复杂尿路感染，在接下来的一个月，切换到单药吉西他滨1000mg/m2 D1, 8和15(减少25%的剂量)，28天周期。间隔期脑和脊柱MRI显示大体稳定的脑病变，无脑脊膜疾病的证据。鉴于高TMB状态和既往维持免疫治疗的疾病稳定性，在2个月后添加纳武单抗（Nivolumab）(图1)。WBRT后11个月的间歇MRI监测成像显示新的局灶性右侧颞部异质回状增强，伴有广泛的邻近液体衰减反转恢复信号，提示放射性坏死或新的转移灶(图2)。她只描述了步态不平衡，没有明显的神经功能障碍，并规定了短间隔成像。然而，3周后复查时，患者出现右侧头痛加重、视力模糊和左侧虚弱等症状。以诊断和治疗为目的，计划手术切除。患者行右侧颞叶开颅及病灶切除术。术中大体检查和冰冻切片复查与放射性坏死最一致。病理表现为胶质组织和广泛坏死，无恶性肿瘤证据，证实放射性坏死。
图1。从首次肺腺癌诊断日期开始的重要事件时间线。
LMD，柔脑膜病;MRI，磁共振成像;RN，放射性坏死;WBRT，全脑放疗。
图2。 (A-C)广泛的T2 FLAIR信号贯穿右脑半球。(D)未加对比剂的T1和(E)注射钆对比剂后显示不均匀的脑回状增强。FLAIR，流体衰减反演恢复。
图3术后MRI扫描显示(A)手术瘤腔与T2 FLAIR信号的关系，(B)切除后钆剂增强减弱。FLAIR，流体衰减反演恢复。
结果和随访
术后，患者完全恢复，无残留神经功能障碍(图3)。恢复联合化疗免疫治疗，术后18个月最后一次随访时，患者神经功能完好。9个月后，她被发现已经死亡。目前尚不清楚她的死亡是否是由这种疾病直接导致的。
讨论
放射性坏死是放射治疗的严重并发症，通常与较高的放射治疗体积、总照射剂量和每分次剂量有关对于每次分割2.5Gy的分次放射治疗(RT)，高累积剂量是可以耐受的。预计在120Gy的生物有效剂量下，5%的人会发生辐射诱发的坏死。对于放射性坏死的精确定义没有共识，因为它很难与假性进展区分开来，并且在已发表的报告中通常没有进行组织病理学证实。因此，放射性坏死的发生率尚不清楚。克利夫兰诊所(Cleveland Clinic)的一项回顾性研究纳入了新诊断的脑转移瘤患者，这些患者接受了有或没有WBRT的SRS，结果显示，与没有接受全身治疗的患者相比，同时接受全身治疗的患者放射性坏死率显著增加(8.7% vs 3.7%， p=0.04)放射性坏死区域的组织病理学检查可显示钙化、纤维蛋白样沉积、血管透明化、毛细血管塌陷和内皮细胞增厚放射影像学上，当病灶周围水肿增加或对比后T1加权成像增强时，常规MRI怀疑放射性坏死虽然放射性坏死的发病机制尚不完全清楚，但迟发性直接脑和血管内皮损伤被认为是最初的诱因由此产生的缺氧传播免疫介导的炎症反应，涉及反应性星形细胞中缺氧诱导因子1- α (HIF -1- α)的上调和随后的血管内皮生长因子(VEGF)的过度表达，导致渗漏和脆弱的血管生成，从而促进病灶周围水肿和坏死区域的扩张。根据血管源性水肿的程度，周围的炎症可导致肿块效应和神经系统症状，如头痛、恶心、呕吐、共济失调、癫痫发作或局灶性缺陷。随着免疫治疗的使用，局灶照射释放的肿瘤抗原通过干扰下调t细胞活性的受体，如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4、程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和PDL-1，更强烈地刺激促炎级联反应，增加放射性坏死的风险。现在已经了解到，外周来源的巨噬细胞在特定炎症条件下也会穿过血脑屏障，并且在转移性脑肿瘤微环境中占比小胶质细胞更大的成分。
某些报告指出，当推量放射治疗剂量与靶向治疗或免疫治疗剂联合使用时，放射性坏死的风险增加。然而，存在争议。虽然最近的报告已经确定，与接受标准化疗的患者相比，免疫治疗或靶向治疗后出现症状性放射性坏死的风险高达20%，但其他研究并未显示出显著差异。由于所治疗疾病的异质性以及放射和全身治疗的时机，研究仍然受到限制值得注意的是，报告中不同的肿瘤组织学、免疫治疗类型、辐射剂量、体积和治疗的脑损伤大小也影响报告的放射性坏死率。事实上，特别是当SRS以单次分割而不是大分割进行时，脑转移瘤直径大于30mm的黑色素瘤患者在接受联合免疫治疗时，放射性坏死的发生率较高。
对黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌组织进行联合SRS和免疫治疗的荟萃分析没有发现免疫治疗与单独SRS相比放射性坏死的风险明显更高。然而，一项研究报告了放射性坏死发病更快(1-2个月vs 9-18个月)重。要的是，接受免疫治疗的患者的总生存期和随访时间的差异可能会模糊结果，因为放射性坏死通常在治疗后1年发生。虽然现有数据总体上表明联合治疗放射性坏死的风险较低，但正在进行的针对非小细胞肺癌患者的前瞻性试验(NCT02696993和NCT02858869)可能会更清楚地说明其安全性。
转移性癌症患者的靶向治疗和免疫治疗的最新进展提高了总体生存率，因此可能使患者易患放射性坏死。特别是，具有通常与生存率增加相关的靶向突变(如表皮生长因子受体(EGFR)或间变性淋巴瘤激酶(ALK))的NSCLC患者，其1年放射性坏死发生率可能增加(ALK HR 6.36, p<0.01) 。EGFR突变型、ALK突变型和ALK/ EGFR野生型病变的1年累积放射性坏死发生率分别为7.6%、17.3%和3.7%另一项研究显示，在接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂和SRS同时接受WBRT或不接受WBRT的EGFR突变型NSCLC中，放射性坏死发生率增加(15.6% vs 6.0%， p=0.04) 。
我们的患者在两个肿瘤抑制基因:Kelchlike ECH-associated protein (KEAP1)和tumor protein 53 (TP53)中存在已知的化疗和放射耐药突变KEAP1编码核因子相关因子2 (NRF2)的负调节因子，NRF2赋予抗氧化和药物代谢特性，并激活合成代谢途径。KEAP1的失功能突变发生在约20%的NSCLC中，通过NRF2.38的过度激活导致肿瘤生长。KEAP1突变还与小鼠模型中肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)减少以及对放疗、免疫治疗和化疗的敏感性降低有关。Wakamori等证明了NRF2和KEAP1功能丧失模型小鼠的相对辐射抵抗性。这些作者得出结论，与KEAP1基因敲除小鼠相反，NRF2表达降低的小鼠遭受辐射诱导的粘膜炎，而KEAP1基因敲除小鼠除了具有基线更厚的角蛋白层外，在辐射后没有发生任何舌溃疡。这应该进一步探讨与KEAP1突变癌症的放射性坏死的关系。理论上，特别是在同步进行药物治疗的情况下，在KEAP1突变肿瘤中诱导临床或放射影像学反应所需的较高剂量的辐射可能会增加周围组织放射性坏死的风险。在临床前模型中，NRF2抑制剂联合化疗显著增强抗肿瘤活性。这些制剂可能允许降低辐射剂量，从而减少放射性坏死的风险。
有趣的是，该患者具有Notch3 Q1053*突变，理论上可能会增加放射性坏死的风险。Notch家族与血管发生、肿瘤发生和放化疗耐药有关。在人类中，Notch3蛋白在早期发育的血管平滑肌和中枢神经系统中表达。其在血管生成中的作用来源于Notch3敲除小鼠模型，该模型显示视网膜血管化减少，发芽和血管分支减少，而Notch3表达在缺氧条件下被诱导。此外，在血管增生性疾病实体卡波氏肉瘤(KS)的研究表明，Notch3信号失调与细胞生长和疾病进展有关。复制和转录激活因子(Rta)是一种与KS相关的病毒蛋白，需要与免疫球蛋白Kappa J区重组信号结合蛋白(RBP-jK)相互作用，而RBP-jK是Notch3细胞内结构域的重要组成部分，以实现病毒的再激活。受KS影响的淋巴管内皮表面有较高的Notch3表达在非小细胞肺癌细胞中，Notch3也通过降低活性氧水平、脂质过氧化和Fe2+水平，参与抑制铁凋亡(一种程序性细胞死亡)理论上，像本例患者这样的Notch3异常表达在接受放射和全身联合治疗时可能导致更多的血管生成渗漏，从而通过前面描述的致病机制增加放射性坏死的风险。可能，虽然Notch3 - HIF -1- α相互作用与肺癌的放射耐药有关，但它可以通过多模式放射治疗来克服，代价是增加辐射坏死的风险在这种情况下，放射性坏死的识别可能与临床结果的改善有关，因为我们的患者继续保持疾病控制。然而，Notch3与放射性坏死之间的关系有待于进一步的研究。
迄今为止，尽管增加了免疫治疗和靶向治疗，放射性坏死很少与WBRT相关。我们的患者接受了两种PD-1抑制剂的治疗:派姆单抗在WBRT前4个月给予2年，纳武单抗在WBRT后约6个月开始治疗。目前尚不清楚与WBRT相关的免疫治疗的持续时间或时间是否增加了放射性坏死的风险。此外，对于PD-1抑制剂2年以上的后续使用效果或其对放射性坏死的互换性了解甚少。雷莫卢单抗（ramucirumab），一种抗VEGF疗法，作为二线全身治疗的一部分，在WBRT完成3个月后给予，可能延迟了放射性坏死的发生。因此，我们的患者在WBRT后11个月才出现放射性坏死的证据，尽管他接受了高剂量的放射治疗，疑似为柔脑膜疾病。据报道，非小细胞肺癌所致柔脑膜疾病患者的中位总生存期为3个月，因此本例患者的延长生存期可能是我们观察到的放射性坏死发展的关键因素。这表明，WBRT通常作为高转移性肿瘤体积或柔脑膜疾病的补救性治疗保留，随着时间的推移，它可能与SRS具有相同的风险，特别是在免疫治疗或靶向治疗的情况下。然而，还需要进一步的研究。值得注意的是，我们的患者在磁共振(MR)成像显示可疑的增强模式后，基于假定的脑转移瘤疾病进行了治疗。脑脊液细胞学检查未证实诊断。
此外，某些合并症理论上可能会增加WBRT后发生放射性坏死的风险。这些疾病包括血管疾病，如动脉粥样硬化或高血压，它们可以改变流向脑组织的血液动力学;系统性炎症和自身免疫性疾病，免疫系统高度警惕;代谢紊乱和年龄。
及早发现放射性坏死可以促使紧急开始药物治疗，包括类固醇和抗VEGF治疗。这在临床实践中往往很难做到，最佳管理仍然是临床困境;因此，目前的医疗方法应该以更好的患者选择为目标，以降低这种并发症的风险。虽然某些影像学特征，如动静脉分流、脑回样增强病变、病灶周围水肿和囊肿形成，在常规MRI序列上可能提示放射性坏死，但通常很难将其与肿瘤复发或假性进展区分开来；组织病理学确认仍然是诊断的金标准。如果无法进行活检，则采用先进的成像序列，包括磁共振波谱、磁共振或CT灌注检查，单光子发射CT和PET可以使用，尽管这些方法尚未得到验证。在这个特殊的患者中，考虑到她的局灶性神经系统症状和非小细胞肺癌背景下转移性脑病变的历史，手术干预是首选的，因为它既是诊断的，也是潜在的治疗的。然而，管理应该由一个多学科团队来指导。
总之，这是一个非常罕见的与全身化疗免疫治疗的非小细胞肺癌患者的WBRT相关的症状性放射性坏死病例。需要进一步的研究来阐明可能导致这些患者放射性坏死的因素，包括分子和遗传谱，特定的药物治疗组合及其时间或增加的总生存期。无论采用何种放射方式，医生都应认识到这种并发症。早期识别可能允许早期开始医疗管理和避免手术。
学习要点
►化疗、免疫检查点抑制剂和靶向治疗可以改变颅内病变的放射敏感性。
►无论采用何种放射方式，医生都应认识到放射性坏死。
►需要进一步的研究来阐明可能导致系统治疗患者放射性坏死的因素，包括分子和遗传谱、特定的药物治疗组合及其时间或总生存率的增加。
