【综述】中枢神经系统海绵状血管畸形:病理生理学、诊断和治疗的综合综述

《Cureus》杂志 2024 年8月 23日在线发表印度Datta Meghe Institute of Higher Education and Research的Kaustuv Das  , Jayshree Sen, Aishwarya S Borode等撰写的《中枢神经系统海绵状血管畸形:病理生理学、诊断和治疗的综合综述。Cavernous Malformations of the Central Nervous System: A Comprehensive Review of Pathophysiology, Diagnosis, and Management》（doi: 10.7759/cureus.67591.）。

中枢神经系统(CNS)的海绵状血管畸形(CMs)是一种血管异常，其特征是扩张的薄壁血管簇，易发生渗漏和出血（vascular anomalies characterized by clusters of dilated, thin-walled blood vessels prone to leakage and hemorrhage.）。这些畸形可发生在整个中枢神经系统，包括脑和脊髓，并表现出广泛的临床表现，从无症状病例到严重的神经功能障碍。神经影像学的进步，特别是磁共振成像(MRI)，极大地提高了对CMs的诊断和理解，使其能够更精确地与其他血管病变进行区分。随着外科和放射外科技术的进步，CMs的管理也在不断发展，根据病变的特征和患者的症状提供各种治疗选择。对于无症状或轻微症状的病变，保守治疗通常是合适的，但对于复发性出血或严重神经功能损伤的病例，可能需要手术切除或立体定向放射外科。这篇全面的综述探讨了CMs的病理生理学、临床表现、诊断和管理，突出了当前的循证实践和新兴的治疗方法。这篇综述还讨论了CMs的遗传和分子基础，特别是在遗传性病例中，并讨论了未来研究和治疗的潜在方向。本文通过综合该领域的最新知识，旨在加强临床决策，促进对中枢神经系统CMs最佳管理的进一步研究。

简介及背景

海绵状血管畸形或海绵状血管瘤（Cavernous malformations (CMs), or cavernous hemangiomas）是由异常扩张的薄壁血管簇组成的血管异常。这些血管形成不规则的“海绵状”空间，充满缓慢流动或停滞的血液，内衬单层内皮，没有任何脑组织居间[These vessels form irregular, “cavernous” spaces filled with slow-moving or stagnant blood and lined by a single layer of endothelium without any intervening brain tissue. ]。与动静脉畸形(AVMs)不同，CMs与高血流量和缺乏重要的动脉供血血管无关。这些血管壁脆弱，容易渗漏，导致微出血，在某些情况下，更严重的出血事件。

CMs可以在包括脑和脊髓的整个中枢神经系统(CNS)中发现。它们最常位于大脑半球，但也可发生在脑干、小脑和脊髓。这些畸形可能是单发的，也可能是多发的，多发病变见于家族性病例。一般人群中CMs的患病率估计在0.4%至0.8%之间，病例偶尔发生或作为遗传综合征的一部分。这种遗传形式遵循常染色体显性遗传模式，约占20%的病例，与以下三种基因之一的突变有关:CCM1、CCM2或CCM3。

CMs可以在任何年龄表现出来，尽管它们通常在30岁到50岁之间的成年人中得到诊断。虽然没有强烈的性别偏好，但一些研究表明，女性有轻微的优势。在临床上，CMs可以完全无症状，也可以引起癫痫发作、局灶性神经功能障碍或出血性发作。

在过去的一个世纪里，对CMs的理解和管理发生了重大变化。最初，由于缺乏特定的诊断工具，这些病变经常被误诊或与其他类型的颅内出血或肿瘤混淆。“海绵状血管瘤（cavernoma）”一词在19世纪末被引入来描述这些血管异常，早期的知识主要来自尸检报告。20世纪80年代引进先进的神经成像技术，特别是磁共振成像(MRI)，标志着诊断CMs的转折点。MRI可以准确识别和区分CMs与其他血管病变，显著提高对其自然史、临床表现和出血风险的认识。同时，治疗策略也在不断发展。手术切除是常规的主要选择，通常保留针对复发性出血或顽固性癫痫发作的患者。然而，随着显微外科技术的出现和立体定向放射外科(SRS)的发展，CMs的治疗前景已经拓宽。这些进步为临床医生提供了一系列针对病变位置、大小和相关症状的治疗选择。

CMs由于其不可预测的性质和可能导致严重的神经损伤，在神经病学和神经外科领域都构成了独特的挑战。这一全面的回顾是至关重要的，因为它巩固了目前对CMs的知识，包括其病理生理学，诊断方法和管理策略。鉴于CMs可能导致严重的神经系统后果，深入了解其临床表现和管理对于优化患者预后至关重要。本综述为临床医生提供了宝贵的资源，强调了诊断和管理CMs的最新循证实践。它指导何时干预和哪种治疗方式可能是最合适的基于个体患者的因素。对于研究人员来说，这篇综述指出了目前对CMs理解中的空白。它为未来的研究指明了方向，特别是在揭示这些病变背后的分子机制和开发靶向治疗方面。通过整合广泛的信息，本综述旨在加强对CMs患者的护理，并促进这一不断发展的领域的持续研究。

病理生理学

中枢神经系统的CMs是一种以血管异常聚集为特征的血管性病变。了解它们的病理生理包括检查它们的解剖结构、遗传基础和自然史。脑海绵状血管瘤(CCMs)由扩张的薄壁血管通道组成，充满缓慢流动的血液。这些病变通常表现为不规则的桑葚样结构，大小从几毫米到几厘米不等。CMs的一个显著特征是缺乏居间的神经组织，这使其与其他血管异常(如AVM和发育性静脉异常(DVAs))区别开来。虽然脑和脊髓CMs具有相似的结构特征，但它们的临床表现和并发症可能不同。脑CMs通常伴有神经系统症状，包括头痛、癫痫发作和出血发作。相反，脊髓CMs可能导致与脊髓压迫相关的症状，如疼痛和运动障碍。由于存在神经功能损害的风险，与脑CMs相比，有症状的脊柱病变更常采用手术治疗，特别是当后者无症状时。

CMs可分为家族性和散发性。家族性、遗传性病例通常表现为多发病变，而散发性病例通常表现为无家族史的单发畸形。大约85%的患者是散发的，而约15%的患者是家族性的，表明后者具有重要的遗传成分。家族性CMs涉及三个主要基因:CCM1 (KRIT1)、CCM2和CCM3 (PDCD10)。CCM1突变是家族性CCMs的最常见原因，并且已知会影响血管完整性。同样，CCM2和CCM3的突变也通过破坏内皮细胞的正常功能和血管的结构完整性来促进家族性CMs的发病机制。参与CM发育的分子途径包括调节细胞粘附、血管发育和内皮细胞功能的分子途径。破坏这些通路的基因突变导致异常血管结构的形成，从而导致与CMs相关的临床表现。

CMs患者的出血风险是一个值得关注的问题，特别是那些有出血史的患者。出血可导致严重的神经功能障碍和并发症，如出血性卒中。位于脑干的CMs和已经发生过出血的CMs再次出血的风险明显较高。CMs的自然历史各不相同;随着时间的推移，一些CMs可能会保持稳定或消退，而其他CMs可能会增长或导致并发症。长期预后取决于畸形的位置、存在的症状和治疗方法等因素。对于无症状的患者通常建议定期影像学检查，而有症状的患者可能需要干预。综上所述，中枢神经系统的CMs呈现出解剖特征、遗传易感性和可变临床结果的复杂相互作用，需要全面了解有效的管理和治疗策略。

临床表现

CMs可根据其在中枢神经系统内的位置以及有无症状表现出一系列症状。CCMs可能表现为各种神经系统症状，包括复发性头痛、癫痫发作和局灶性神经功能障碍。头痛经常反复发作，强度不同，可能是由周围组织的刺激或出血引起的。癫痫发作是常见的，特别是在皮质区病变的患者，可能是局灶性或全身性的。此外，根据CM的位置不同，患者可能会因直接压迫邻近脑结构或出血事件而出现神经功能障碍，如无力、感觉丧失或言语困难。相比之下，脊髓CMs表现出与其脊柱内位置相关的症状。患者常报告局部背痛或神经根痛沿神经根放射。根据脊髓受累程度的不同，可能会出现运动和感觉障碍，如四肢无力、麻木或刺痛。严重者可导致严重的功能损害，因此需要及时诊断和治疗。

许多CMs是在不相关问题的影像学检查中偶然发现的，这引起了对其临床意义的质疑。无症状CMs可能不需要立即干预，但其潜在的未来出血需要仔细监测。虽然一些无症状的病变可以保持稳定数年，但总是有因出血而突然出现症状的风险。建议定期随访影像学监测变化，必要时及时干预。症状性CMs通常表现为神经状态的突然改变，通常是由于出血或进行性神经功能障碍。对症状性CMs的处理更为紧迫，可能需要手术干预以减轻症状并防止进一步的并发症。了解影响CMs症状发展的危险因素对于有效的风险分层和管理至关重要。

有几个因素可以增加CMs患者出血的可能性，包括血管畸形的大小、位置和以前的出血史。与较小的病变相比，较大的CMs通常有较高的出血风险，而那些位于大脑重要区域或关键血管结构附近的CMs则有较大的症状性出血风险。此外，既往出血史显著增加后续出血事件的风险，强调了仔细监测和管理的重要性。CM的特定解剖位置影响所经历的症状的类型和严重程度。例如，脑干或脊髓损伤可能导致比大脑皮层损伤更严重的神经功能障碍。此外，患者的遗传背景也会影响症状的发展。家族性CMs，特别是那些与基因突变(如KRIT1、CCM2、PDCD10)相关的CMs，可能表现不同，并具有不同的症状发展风险。在这种情况下，遗传咨询可以为受影响的家庭提供有关这些遗传因素影响的有价值的信息和支持。CMs的临床表现见图1。

图1CMs的临床表现

CMs:海绵状血管瘤

诊断

成像技术

MRI是诊断CMs的金标准，因为它具有优越的软组织对比和提供中枢神经系统详细图像的能力。关键的MRI序列，包括T1加权和T2加权图像，对于识别CMs至关重要。在T1加权图像上，CMs通常表现为低信号(暗色)病变，而由于血液制品和含铁血黄素，T2加权图像显示为高信号(明亮)。梯度回波(GRE)序列对检测CM周围的含铁血黄素沉积特别有用，这表明先前的出血。虽然MRI是首选的成像方式，但其他技术也可能有用。计算机断层扫描(CT)可以发现与CMs相关的急性出血，显示由于血液存在而导致的高密度区域;然而，它们在识别畸形本身方面不如MRI灵敏。数字减影血管造影(DSA)主要用于评估血管病变，但在诊断CMs方面用处有限，因为这些病变通常没有明显的血管供应。在某些情况下，特别是儿科患者，可以使用超声，尽管它不是CMs的标准诊断工具。

成像的特点

CMs在不同的成像模式中表现出不同的特征。在MRI上，CMs通常表现为明确的圆形或分叶状病变，由于多个小的充血空间而呈“爆米花”状。周围的含铁血黄素环是CMs的一个关键特征，表明以前有出血。在CT扫描上，CMs可能表现为低密度病变，特别是在慢性病例中，而急性出血可表现为高密度区。然而，畸形本身可能无法可视化。血管造影诊断CMs的效果较差，因为这些病变通常没有明显的血管供应，不像其他血管异常，如动静脉畸形。AVM的特点是在血管造影上表现为“畸形血管巢”，并表现出异常的动脉和静脉连接，而这些在CMs中是不存在的。DVA可能与CMs共存，但可通过其成像上的“水母头”外观来区分。血管瘤也可能类似于CMs，但通常看起来更像血管（DVAs may coexist with CMs but can be distinguished by their “caput medusae” appearance on imaging.  Hemangiomas might also resemble CMs but typically appear more vascula）。

诊断的挑战

尽管成像技术取得了进步，但在诊断CMs方面仍然存在一些局限性。虽然MRI是高度敏感的，但它仍然可能遗漏小的或深层的CMs，并且其他病变的存在会使解释复杂化。来自相邻结构的运动伪影或敏感性伪影可能模糊MRI上CMs的可视化。此外，不同机构之间成像方案的差异可能导致CMs的检测和表征的差异。彻底的鉴别诊断对于避免影像学表现的误解至关重要。需要考虑的情况包括肿瘤，如胶质瘤或转移瘤，它们可以模拟CMs的外观，以及可能出现类似的缺血性改变，特别是在急性期。也必须考虑包括AVM和DVA的其他血管病变。表1说明了与CMs相关的诊断挑战。

表1。海绵状血管瘤的诊断挑战。

管理

观察与保守处理

一般建议对无症状或症状轻微的CMs进行观察。监测指征包括影像学上偶然发现的无神经功能障碍的患者，有癫痫或出血病史的稳定患者，以及无症状的家族性多发性CMs病例。对于接受观察的患者，随访通常包括每年进行MRI扫描，以评估病变大小、数目或新出现的微出血的变化。定期的神经学评估对于发现新的症状或现有疾病的恶化至关重要。

手术治疗

对于有症状或有严重并发症风险的CMs，应进行手术干预。对于严重或复发性出血，与CM相关的顽固性癫痫发作，以及显著影响生活质量的进行性神经功能缺损，可考虑手术治疗。手术技术的选择取决于血管畸形的位置和大小。显微外科手术切除是可触及病变的标准方法，特别是在脑非重要功能区域。根据病变的位置，有时可以使用内镜技术。手术结果通常是有利的，出血复发率低(约0.4%-7.7%)，神经功能障碍最小。然而，潜在的并发症包括感染、手术入路导致的神经功能缺损和特别是如果切除不完全所致再出血。

放射治疗

SRS可作为显微手术的替代方案，特别是对于难以进入的病变或不适合传统手术的患者。SRS的适应证包括位于手术风险高的重要脑区病变，以及手术干预可能不可行的多发性CMs患者。SRS治疗的疗效仍在评估中，通常在长达2年的潜伏期后观察到最佳结果。与SRS治疗相关的风险包括放射性改变、潜在的延迟出血和神经功能障碍。然而，这些风险通常低于传统手术。表2概述了CNS CMs的管理策略。

表2。中枢神经系统海绵状血管畸形的治疗。

新兴疗法和未来方向

研究积极探索药物治疗以降低CMs出血的风险。这些研究治疗包括抗血管生成药物和其他针对畸形血管结构的药物。基因研究的进步也为解决CM发展过程中涉及的分子途径的靶向治疗带来了希望。这些方法可能导致针对个体患者的更有效的管理策略，特别是在已知遗传易感性的家族病例中。表3列出了治疗CMs的新兴疗法和未来方向。

表3。海绵状血管瘤的新兴治疗方法及未来发展方向。

预后和远期结果

结果预测因素

有几个因素显著影响CMs患者的长期预后。最关键的因素之一是血管畸形的位置和大小。位于大脑重要功能区(负责语言和运动控制等基本功能的区域)的CMs往往比那些位于非重要功能区的CMs效果更差。此外，较大的血管畸形与手术干预后并发症的风险增加和较不利的功能恢复有关。另一个重要的预测因素是患者的术前神经状态，通常使用改良的Rankin量表(mRS)进行评估，该量表测量残疾程度或对日常活动的依赖程度。术前mRS评分较高的患者，预示着较大的残疾，更有可能在治疗后经历不太好的结果。此外，出血史是预后的关键因素;多次出血发作的患者可能面临较高的神经功能恶化和并发症的风险。治疗对结果的影响也很显著。手术切除仍然是有症状的CMs的主要治疗方法，特别是那些有出血的CMs。研究表明，手术干预往往能显著改善症状和功能状态。然而，并发症的风险，如再出血和神经功能障碍，仍然存在，特别是对于位于脑干等具有挑战性的区域的病变。尽管存在这些风险，但手术后的长期结果通常是积极的，许多患者报告他们的生活质量和神经功能得到了改善。尽管如此，一些个体可能会出现持续的症状，需要持续的治疗和康复。

生活质量的考虑

CMs可以显著影响患者的生活质量。癫痫发作、头痛和神经功能障碍等症状通常会限制日常活动，并可能导致情绪困扰。许多患者经历与他们的病情相关的焦虑和抑郁，强调需要解决身体和心理方面的护理。利用生活质量评估工具(如Short Form-12问卷)进行的研究表明，尽管许多患者报告手术后生活质量有所改善，但与规范数据相比，那些在大脑功能区有CMs的患者可能仍然会经历较低的健康感知。这表明，即使手术成功，血管畸形的位置和影响也会导致持久的生活质量挑战。康复是CMs患者康复过程的重要组成部分。物理治疗可以帮助恢复力量和功能，而心理支持可以帮助患者应对慢性疾病带来的情感负担。支持团体和咨询为患者及其家属提供宝贵的资源，培养社区意识和分享经验。CMs患者的预后和长期预后受病变特征、术前状态和治疗方法等因素的影响。生活质量的考虑是至关重要的，需要一个综合的方法，包括康复和支持性护理，以满足身体和情感需求。

特殊注意事项

儿科海绵状血管瘤

与成人相比，儿童CMs在表现、诊断和管理方面面临着独特的挑战。在儿童中，CMs通常表现为不同的临床症状，包括癫痫发作、头痛和局灶性神经功能障碍。研究表明，患有CMs的儿科患者中有很大一部分经历过癫痫发作，而其他人则报告头痛。在某些情况下，多个CMs会使管理进一步复杂化。MRI仍然是诊断儿童CMs的主要成像方式。然而，儿童CMs的影像学特征可能与成人不同，需要有儿科病例经验的专家仔细解释。遗传咨询和检测也是必不可少的，特别是对于有CMs病史的家庭，因为了解遗传基础可以显著影响管理决策。在治疗方面，手术切除通常是儿童症状性孤立性CMs的首选方法。有证据表明，接受手术的儿童中有很高比例实现了完全切除和癫痫控制的实质性改善。对于无症状或多发CMs，通常建议采用保守的管理策略，包括定期监测，以便在出现症状时及时干预。

妊娠期CMs

妊娠期CMs的管理需要密切关注母体和胎儿的健康。已知CMs的孕妇应密切监测，特别是如果她们有出血史或神经系统症状。妊娠期间的生理变化，如血容量增加、激素波动等，可能会增加出血的风险，因此仔细观察至关重要。关于管理策略，除非CM出现症状，否则通常首选保守方法。除非有必要，否则怀孕期间通常避免手术干预，因为这对母亲和胎儿都有潜在的风险。出血和神经功能障碍的可能性带来了挑战，必须仔细权衡任何外科手术的好处。

与其他条件相关的CMs

CMs通常与其他血管畸形或神经系统疾病共存，这可能使其治疗复杂化。例如，CMs经常与DVA一起发现，使诊断和治疗策略复杂化。多发血管病变需要神经外科医生、神经内科医生和放射影像科医生参与的多学科方法来提供综合医疗。此外，CMs患者可能患有其他神经系统疾病，如癫痫或发育迟缓。这种合并症需要进行彻底的评估，以制定治疗计划，解决患者健康的各个方面。协调护理对于管理与CMs相关的复杂性及其与其他医疗条件的潜在相互作用至关重要，从而确保患者获得最佳结果。

结论

总之，中枢神经系统的CMs是一种复杂且具有挑战性的疾病，其特点是其不可预测的临床病程和潜在的重大神经系统疾病。神经影像学的进步，特别是随着MRI的广泛应用，极大地提高了我们诊断和理解这些血管异常的自然历史的能力。尽管取得了这些进展，但CMs的管理仍然微妙，需要在干预风险和自发性出血或神经功能下降的可能性之间谨慎平衡。手术切除、放射外科和保守监测在治疗中都有自己的位置，并根据患者的具体情况做出决定。随着我们对CMs的遗传和分子基础的了解加深，有希望开发出更有针对性和更有效的治疗方法。这篇全面的综述强调了持续研究和临床警惕对优化CMs患者预后的重要性，同时也强调了考虑每个病变和患者独特特征的个体化医疗策略的必要性。