《Journal of  Clinical Oncology》杂志2020 年8月10日在线发表University of Colorado School of Medicine的Chad G Rusthoven, D Ross Camidge, Tyler P Robin, Paul D Brown撰写的综述《小细胞肺癌脑转移瘤的放射外科治疗:挑战优先全脑放疗的最后堡垒。Radiosurgery for Small-Cell Brain Metastases: Challenging the Last Bastion of Preferential Whole-Brain Radiotherapy Delivery 》（doi: 10.1200/JCO.20.01823. ）

立体定向放射外科(SRS)与全脑放疗(WBRT)的多项随机试验的结果表明，立体定向放射外科已成为脑转移瘤的一种成熟的治疗策略。这些试验共同证明，WBRT能改善中枢神经系统疾病的控制，但单独应用SRS治疗能改善认知功能和生存质量(QOL)，且在总体生存率(OS)方面没有显著差异。在有类似的总体生存率（OS）的背景下，以及通过出现较少的与治疗相关的副作用以获得更好的缓解(palliation)的理念下，在大多数情况下，单独应用SRS治疗成为指南认可的少量数目的脑转移瘤的治疗策略小细胞肺癌(SCLC)患者被排除在确立SRS治疗的前瞻性试验之外，因此，小细胞肺癌(SCLC)代表对个数很少甚至是单独的脑转移瘤患者优先给予WBRT的最后堡垒（remaining bastion）。在这篇文章中，我们考虑了WBRT在治疗SCLC中所起的有利作用的历史依据，以及挑战WBRT的普遍应用的新数据，以及对关于一线SRS治疗在选择的SCLC患者中所起作用的支持均衡(support equipoise)。

历史上对于SCLC脑转移瘤患者采用统一的WBRT治疗的基本原理包括几个重要的因素，这些因素集中在对短期内出现中枢神经系统进展的担忧，以及如果省略WBRT，可能会降低一些患者的生存。首先，SCLC比许多其他实体肿瘤(尤其是非小细胞肺癌[NSCLC])有较高的中枢神经系统进展倾向。大约40%-60%的SCLC患者在病程中会发生脑转移，在基于人群的研究和前瞻性试验中，这一比例比NSCLC患者高1.3- 2倍。除了较短的发生脑转移的中位时间外，还有对SCLC患者亚群的弥漫性多发病变的中枢神经系统进展，虽然SCLC相比其他肿瘤组织，澄清其弥漫性脑转移发生率的数据相对有限。第三，针对SCLC的脑转移高发生率，预防性颅脑照射(PCI)包括对没有大转移瘤的患者进行预防性全脑放疗（WBRT）治疗，已得到广泛的研究,在一项主要局限期SCLC的荟萃分析和一项广泛期SCLC的随机试验中，与脑转移瘤减少和改善总体生存率（OS）相关相一致。预防性全脑放疗 (PCI)在处理中枢神经系统内微小转移瘤中已确定的作用，对WBRT治疗SCLC脑转移瘤的范式的弹性（the resilience of the WBRT paradigm）是一个重要的贡献者,因为PCI的历史收益让我们有理由认为,全脑放疗（WBRT）治疗微小转移瘤和大转移瘤与SRS单独治疗大转移瘤相比，更为可取。第四,将将SCLC患者排除在SRS临床试验之外，也就排除了对SRS在SCLC治疗中的潜在作用的前瞻性证据。小细胞肺癌患者被排除在SRS临床试验之外的一个主要原因是因为PCI的流行,既限制了对未曾脑部照射下进行SRS的治疗研究能力和考虑到与对整个大脑重复辐射的毒性的担忧,也限制了将患者随机分配到包括WBRT组的可行性。第五,相对于其他肿瘤组织学,有更大程度的对关于SRS治疗SCLC的潜在好处的空想(nihilism），由于小细胞肺癌瘤脑转移过去预后不良,令人失望的持久的缓解率和中枢神经系统疾病接受全脑放疗的控制率，以及与中枢神经系统进展相关的神经认知下降的竞争风险。由于这些相互关联的因素，对于脑转移瘤的一线SRS治疗的前瞻性和回顾性研究都很缺乏。

新出现的数据和SCLC实践模式的转变肯定会增加SCLC中一线SRS研究的重要性。在当代脑磁共振成像(MRI)时代，PCI的好处最近受到日本一项III期试验的挑战，该试验随机分配接受PCI治疗和无PCI治疗的广泛分期的SCLC患者进行脑MRI监测。这个试验报道称，单独MRI监测与MRI监测联合PCI相比，中枢神经系统进展时间较短，但在总体生存率（OS）方面未观察到显著差异。这些数据表明,在MRI监测的背景下识别出的小细胞肺癌脑转移瘤(允许早期开展抢救性治疗)并不一定转化为总体生存率的下降,这对PCI不仅有重要意义,也对没有WBRT下一线SRS的作用产生质疑。为了回应这些数据,美国国家综合癌症网络(NCCN)SCLC指南将PCI从一级推荐改变为对广泛期（extensive-stage ）小细胞肺癌（SCLC）一个可选的治疗策略，并添加建议无论是否接受过PCI，对所有SCLC患者(在第一年每3 - 4个月和第二年期间每6个月)进行脑部MRI监测。一项包括487例放射肿瘤科医生在内的后续治疗模式分析报告称，在日本试验发表后，对广泛分期的SCLC建议行PCI的比例从72%下降到44%。同样, 40% - 50%的在限制期的SCLC病人不接受PCI，主要是因为对认知毒性的担忧。是否的MRI以前时代的总体生存率的优势(接受PCI在3年的总体生存率提高5.4%;需要治疗的人数，18.5)将在现代脑磁共振监测的背景下保留，现在仍然是一个悬而未决的问题。

这些改变的实践模式包括PCI治疗的减少和脑部MRI监测的增加，其中一个可预测的结果是，会有更多的有低负荷中枢神经系统疾病的SCLC患者可能成为一线SRS治疗的候选者。此外,最近的随机试验证明对广泛期SCLC将免疫检查点抑制剂加到以铂为基础的化疗中,会提高重体生存率。改善SCLC患者的系统性治疗选择和预后可以放大的相对获益。避免早期管理中辐射对整个大脑的神经认知的后遗症。此外，如果未来的免疫治疗和其他全身药物的研究能够证明在SCLC中增强中枢神经系统活性，这样的进展可能为解决中枢神经系统微小转移的新的全身性治疗策略打开一扇门，这在历史上主要是通过PCI和WBRT管理来实现的。

虽然与其他实体肿瘤相比，一线SRS在SCLC中的数据更为有限，但现在越来越多的证据表明，对于一些SCLC患者，单独使用SRS可能是一种安全有效的治疗策略(表1)。在关于这一主题的最早的分析中，Serizawa 等比较了SRS治疗非小细胞肺癌与小细胞肺癌（SCLC）的脑转移瘤的结果(n=34)。SRS治疗SCLC患者的结果总体上是令人鼓舞的，中位总体生存期（OS）为9.1个月，12个月的局部控制率为95%，12个月无特异性脑转移的死亡率为87%。尽管出现新的脑部病变的中位时间数字上支持NSCLC (9.8 相比 6.9个月)，SCLC和NSCLC之间的任何结果都没有显著性差异。一项国家癌症数据库分析报告，在控制了可用的基线因素后(匹配组中[SRS治疗]的中位总体生存期为10.9 个月 相比 [WBRT的]7.6个月)，一线SRS与WBRT相比具有良好的总体生存期（OS）。最近，我们小组发表了规模最大的SRS治疗SCLC的分析；小细胞肺癌患者的一线放射外科治疗(FIRE-SCLC)研究包括710例未经脑部照射的，在28家亚洲、北美,和欧洲的中心接受行SRS治疗的患者，中位总体生存期（OS）为8.5个月，所有患者中枢神经系统出现进展的中位时间为8.1个月,而单个脑转移瘤患者位总体生存期（OS）为11.0个月，患者中枢神经系统出现进展的中位时间为11.7个月。特定脑转移瘤的死亡率(12%)和软脑膜进展发生率(11%)低，大多数接受挽救性治疗的患者接受了额外的SRS治疗而不是WBRT治疗(34%相比16%)。重要的是，与接受一线WBRT治疗的倾向评分匹配的队列患者相比，单独使用SRS治疗与中枢神经系统进展时间较短有关，但总体生存率（OS）没有降低，这与单独使用SRS治疗其他组织的脑转移瘤的权衡取舍（trade-off）相似。

表1。回顾性研究报告一线放射治疗小细胞肺癌脑转移的结果

除了一线SRS分析，许多研究对SCLC脑转移瘤预后的过去空想（the historical nihilism）提出了挑战。虽然SCLC脑转移瘤的中位总体生存期（OS）在免疫治疗前时期为4-6个月，但总体生存期改善（OS）的亚群越来越明显。在特异性诊断分级预后评估中,对小细胞肺癌和非小细胞肺癌脑转移瘤的预后评分标准是相同的,SCLC患者的预后分层（四层中的）头两层的中位总体生存期为17.1和7.7个月。Bernhart等报道SCLC患者同时脑转移的中位总体生存期（OS） 12.3个月,控制颅外的疾病,和Karnofsky性能状态≧70。此外，大多数一线SRS治疗的研究报告中位总体生存期（OS）在7-11个月。46岁,这些有利的总体生存期结果的相关性是单独SRS对其他肿瘤组织学的作用由随机试验报告范围为7 - 12个月的类似中位生存期所确立，而单独SRS治疗的认知和生存质量获益在早期随访间隔2 - 4个月时，经常达到有统计学意义。总之，这些数据表明，有意义的SCLC脑转移患者亚群显示有足够的生存期，可以从单独SRS治疗的策略中获益。

许多临床试验已经启动或正在进行中，以对未行脑部照射治疗下一线SRS治疗SCLC脑转移瘤的前瞻性地评估。ENCEPHALON(ClinicalTrials.gov标识符:NCT03297788)是一项随机II期试验，与对1- 10处SCLC脑转移瘤患者进行SRS与WBRT治疗的比较，以在3个月时的神经认知功能衰竭为主要终点。立体定向放射治疗小细胞肺癌和1-6处脑转移瘤患者(ClinicalTrials.gov标识:NCT003391362)是一项针对SRS的单臂II期试验，主要终点是由于进展性神经系统疾病，将与WBRT的历史上的控制情况对照进行比较。正在进行的合作组的随机III期试验，NRG CC-009，将对1 到 10处SCLC脑转移瘤患者进行SRS与保护海马的WBRT作比较，其主要终点为认知功能衰竭，次要终点包括生存期、中枢神经系统控制和患者报告的结果。

同时,本文中讨论的当代发展,包括减少PCI管理,增加脑部MRI监测、免疫治疗的出现,有利预后亚群的识别,和回顾性系列中关于SRS的有希望的数据,将继续推动关于一线SRS治疗SCLC中的作用的均势平衡的新兴状态,前瞻性随机试验严格评估总体生存期,单独使用SRS获得的认知功能和生活质量结果，以及SRS与WBRT在SCLC患者中中枢神经系统进展的差异大小，将是至关重要的。特别是，避免WBRT的神经认知毒性同时招致SCLC中中枢神经系统发展倾向的神经认知作用的净效应（the net effect）仍是一个需要临床试验评估的重要问题。尽管前瞻性数据还在等待中，NCCN SCLC指南(认为WBRT是SCLC脑转移的治疗标准)最近已经更新，承认对于精心挑选的SCLC患者，采用先期单独SRS治疗是一种潜在的治疗选择。这种方法可能特别适用于有单发转移性病灶或少量数目的脑转移瘤的患者，以及那些可能面临WBRT毒性增加风险的患者，包括老年患者和性能状况有限的患者。对于正在考虑一线SRS的医生和患者，将其与正在进行的脑核磁共振监测结合起来，并承认单独使用SRS后缩短了中枢神经系统进展的时间，可能需要额外的治疗是必要的。然而，这些考虑并不是SCLC治疗的唯一因素，因为对于所有其他实体肿瘤组织而言，这种权衡的集合已经固有存在于未行WBRT的一线SRS范式中。