《Journal of Neurosurgery》杂志 2023 年11月24日在线发表韩国首尔onsei University College of Medicine的Junhyung Kim, Seung Woo Hong, Hyun Ho Jung ,等撰写的《立体定向放射外科治疗非海绵窦硬膜动静脉瘘:治疗结果及其预测因素。Stereotactic radiosurgery for noncavernous sinus dural arteriovenous fistulas: treatment outcomes and their predictors》（doi: 10.3171/2023.9.JNS231474. ）。
目的:
立体定向放射外科(SRS)已成为硬膜动静脉瘘(dAVF s)，特别是海绵窦(CS) 型dAVF s的一种安全有效的治疗方式。然而，尚不清楚非CS型DVAF的长期结果。本研究旨在评价SRS治疗非CS型dAVF 的疗效和安全性，并探讨不完全闭塞的危险因素。
颅内硬膜动静脉瘘(dAVF s)是病理性动静脉分流，约占所有颅内血管畸形的15%。该病可表现为良性症状，如搏动性耳鸣，或严重的神经系统症状，如癫痫发作或颅内出血，临床表现取决于病变的位置和存在皮层的静脉引流(CVD)。因此，症状的严重程度和分流的进袭性是主要的治疗考虑因素。
dAVF 的治疗是复杂的，可能需要多学科的方法，因为它们根据其位置、动脉供应模式和静脉引流代表了一组异质性的血管病变。最近，血管内治疗(EVT)被认为是治疗dAVF 的主要方法，可立即闭塞病理性分流，长期完全闭塞率可达70%-90%。
然而，EVT在一些dAVF 中可能是不利的。立体定向放射外科(SRS)是脑动静脉畸形(bAVMs)的一种公认的治疗选择。SRS诱导内皮细胞损伤和平滑肌细胞增生，导致病灶进行性狭窄和闭塞;类似的机制被认为发生在dAVF 的治疗中。最近的一项研究表明，特别是在海绵窦dAVF s (CS)型的情况下，SRS治疗dAVF s的疗效具有最小的侵袭性和低并发症发生率。然而，一些研究发现，非CS 型dAVF 比CS dAVF 更不容易被SRS所闭塞。然而，非CS型 dAVF 是高度异质性的，不能作为单一类别进行分析，并且根据其位置和血管造影特征，尚不清楚SRS是否对非CS型 dAVF 有效。
本研究旨在评估SRS治疗非CS型 dAVF 的长期结果，并探讨与血管造影结果相关的特征。
方法:
2007年至2020年间，63例65个非CS型DVAF患者在同一家机构使用SRS治疗。回顾性回顾人口统计学特征、初始临床表现、临床结果和影像学表现。评估手术相关并发症。影像学结果评估为完全闭塞、不完全闭塞和血管造影恶化，而临床结果评估为症状恢复。
研究设计
本回顾性队列研究经我院机构伦理审查委员会批准。由于采用回顾性研究设计，无需书面知情同意。本研究按照《赫尔辛基宣言》中概述的指导方针进行，并根据加强流行病学观察性研究报告(the Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology，STROBE)指南撰写论文。
参与者
在2007年1月至2020年12月期间，在同一家机构诊断为117个dAVF 病变的115名连续患者接受了SRS治疗。排除年龄<18岁的病人及伴有CS型dAVF 或颅外AVF者。没有12个月或更长时间长期随访影像的患者(n = 6)， EVT后接受预先计划的辅助SRS治疗的患者(n = 6)，以及先前SRS失效后接受额外SRS的患者(n = 5)也被排除在外。最终，共纳入63例65个非CS型 dAVF 患者。利用电子病历、影像学数据和前瞻性维护的SRS数据库，回顾性评估患者和目标病变的特征、手术细节以及临床和血管造影随访结果。补充图显示了本研究纳入和排除标准的流程图。
治疗方式的确定和SRS治疗
治疗前，采用Philips医疗系统的双翼血管造影系统进行术前数字减影血管造影(DSA)，包括双侧颈内动脉、颈外动脉和椎动脉血管造影，评估dAVF 的血管结构。在多学科神经血管小组会议上，神经外科医生和神经介入医生根据位置、症状严重程度和出血或存在的心血管疾病进行了深入讨论后，做出了治疗决定。一般来说，SRS治疗优先用于没有紧急神经症状或血管内通道困难的患者。
SRS是通过向患者头皮注射1%利多卡因后将立体定向Leksell框架固定在颅骨上进行的。框架固定后，每位患者进行DSA和1.5T MRI检查，包括T2加权轴向成像、飞行时间磁共振血管造影(TOF-MRA)和GD增强T1加权轴向成像，以获得立体定向扫描。DSA的常规图像采集速率为3帧/秒。根据MR和DSA图像勾画治疗靶区，由经验丰富的伽玛刀神经外科医生进行剂量计划和SRS递送。平均最大剂量为32.8 Gy(范围32-36 Gy)，边缘剂量为等剂量曲线的50%。直到2018年11月，SRS使用Perfexion伽玛刀(Elekta Instruments)进行，之后使用Icon型进行。
血管建筑学分析
基于DSA结果、Cognard分类和存在的静脉扩张(定义为直径>5毫米或>正常引流静默直径的3倍），由1名神经外科医生(JK)和1名神经介入医师(K.Y.P.)一致评估静脉。 高级别dAVF 定义为伴有CVD的dAVF ，对应于Cognard的IIa+b型或更高级别。为了分析简单，我们描述了以下硬脑膜窦dAVF 的位置:横窦-乙状窦-颈静脉球(TS-SS-JB)，上矢状窦(SSS)，大脑镰-天幕静脉窦，前颅窝等[transverse sinus–sigmoid sinus–jugular bulb (TS-SS-JB), superior sagittal sinus (SSS), falx-tentorial sinus, anterior cranial fossa, and others.]。为了评估分流血流模式，我们对AVMs中常用的动静脉传输时间估计方法进行了改进，使其适用于dAVF 。流速分为高流量(当在同一DSA框架内可见供血动脉和引流静脉或静脉窦时)和低流量(当在同一DSA框架内未可见供血动脉和引流静脉或静脉窦时)[The flow rate was dichotomized into high flow (defined when the arterial feeders and draining vein or sinus were visualized within the same DSA frame) and low flow (defined when the arterial feeders and draining vein or sinus were not visualized in the same DSA frame).]。
临床及影像学随访
术后患者分别于1、6、12个月到门诊就诊，并根据需要进行临床随访。临床结果分为完全恢复、不完全恢复和临床恶化。完全恢复定义为治疗后神经症状和体征的完全恢复。不完全恢复定义为临床改善，但随访时仍有神经系统症状和体征。临床恶化定义为加重或新出现的症状或体征。随访时间间隔为6个月，采用1.5T或3T MRI，包括T2加权轴向图像、TOF-MRA和Gd增强T1加权轴向图像，直至确认闭塞。当需要进行详细评估时，对选定的病例进行随访DSA。血管造影结果由1名神经外科医生和1名神经介入医生判断，并评估为完全闭塞、不完全闭塞或血管造影恶化。在TOF-MRA上，当分流静脉结构内的异常血流腔完全消失时，证实完全闭塞。不完全闭塞被定义为分流静脉结构内异常流动空隙减少和/或减少。在TOF-MRA上，当分流静脉结构内的异常血流腔完全消失时，证实完全闭塞。不完全闭塞被定义为分流静脉结构内异常流空减少和/或供血动脉管径减小。血管造影恶化被定义为在硬脑膜静脉窦治疗段或邻近段供血动脉募集或转换为较高级Cognard型dAVF 而新形成的动静脉瘘[Complete obliteration was confirmed when abnormal flow voids within the shunted venous structures completely disappeared on TOF-MRA. Incomplete obliteration was defined as decreased abnormal flow voids within the shunted venous structures and/or reduced caliber of the arterial feeders. Angiographic worsening was defined as a newly developed fistula by arterial feeder recruitment in the treated segment or adjacent segment of the dural sinuses or conversion to a higher Cognard type of dAVF .]。
统计分析
基于基线特征，采用Kaplan-Meier生存分析评估瘘管封堵率，采用log-rank检验评估统计学差异。不完全闭塞接受二次治疗的病变在当时被删除。进行单变量和多变量Cox回归分析，以评估与闭塞相关的人口统计学、放射影像学和与治疗相关因素。统计学意义定义为p <0.05. 采用IBM SPSS Statistics version 25.0软件(IBM Corp.)进行统计分析。
结果:
中位随访17个月，12、24、36、48个月的总完全闭塞率为63.1%，累计闭塞率分别为24.6%、60.0%、70.0%和74.3%。6例因血管造影恶化再次治疗;在这些患者中，有5例在相邻静默窦中新观察到供血动脉的重新募集，这在最初的SRS治疗中没有得到治疗。在多变量分析中，高流量分流和静脉扩张与不完全闭塞有关。SRS治疗后无不良事件发生。
患者的人口统计资料和dAVF
共有63例患者(平均年龄56.8岁，男女比34:29)的65个dAVF 接受SRS治疗。平均边缘处方剂量为22.4 Gy, SRS容积中位数为3.94 cm3(四分位数间距[IQR] 2.14-7.05 cm3)。SRS治疗后无患者接受辅助治疗。
大多数患者(n = 40, 63.5%)表现为耳鸣和/或头痛。非出血性神经功能障碍(NHND) 6例(9.5%)，出血5例(7.9%)。12例无症状病变(19.1%)被视为与CVD相关的高级病变(Cognard IIa+b或更高级)。11例(17.5%)患者在EVT（血管内治疗）或开颅手术后出现复发或残留的dAVF 。在65例dAVF 中，横窦-乙状窦-颈静脉球（TS-SS-JB）是最常见的部位(n = 42例[64.6%])，其次是前颅窝(n = 9例[13.8%])、大脑镰-天幕(n = 6例[9.2%])、上矢状窦(SSS)(n = 5例[7.7%])和其他部位(n = 3例[4.6%])。高级别病变26例(40.0%)，其中Cognard IIa+b型病变4例(6.2%)，III型病变10例(15.4%)，IV型病变12例(18.5%)。静脉扩张13例(20.0%)，静脉高流量33例(50.8%)。表1总结了这些人口统计学、血管结构和SRS治疗参数。
表1。人口统计学，血管结构和SRS治疗参数。
临床和影像学结果
对所有患者的临床结果进行评估(中位随访19个月，IQR 12-31个月)。12例无症状患者和5例出血患者均无症状改变。在46例无出血有症状的患者中，(耳鸣和/或头痛；40例;非出血性神经功能障碍NHND, 6例),实现症状完全恢复32例(32/63,50.8%)和症状不完全恢复，10例(10/63,15.9%),而有4例患者显示没有变化(n = 3)或恶化(n = 1)。1 例非出血性神经功能障碍（NHND）患者,。由于上矢状窦（SSS）dAVF 的CVD(皮层静脉引流)恶化，在SRS治疗后发生出血,，病人接受额外的SRS治疗(图1)。在6个月、12个月、24个月的随访中,分别总共各有46例,46例和25例没有出血的有症状的患者,完成临床评估。在这些时间点的累积完全症状恢复率分别为68.0%、84.0%和84.0%(图2A)。
图1。66岁男性，表现为视觉障碍，诊断为上矢状窦（SSS） dAVF (Cognard IIa+b型)。A-C: SRS治疗前获得的图像。左侧颈外动脉造影正位(A)和侧位(B)显示上矢状窦（SSS） dAVF 伴皮层静脉回流(A组，箭头)。黑色箭头(图B)表示通过显而易见的上矢状窦（SSS）的顺行血流。SRS剂量计划MR图像(C)。患者在SRS治疗后25个月去门诊就诊，报告头痛。D - F:左侧颈外动脉造影正位(D)和侧位(E)显示，由于SSS后段的残余分流和闭塞，皮层静脉回流到右脑半球增加(箭头)。磁共振图像(F)显示右侧颞叶出血。
图2。Kaplan-Meier曲线用于症状恢复和动静脉瘘闭塞。A:症状完全恢复。B:整个队列的闭塞率。C:根据位置的闭塞率。D:无CVD vs 有CVD（皮层引流）。E:无静脉扩张vs有静脉扩张。F:小流量分流与大流量分流。
最后一次随访成像的中位时间为17个月(IQR为12-24个月)。DSA随访23例(35.4%)。41例(63.1%)病灶完全闭塞，18例(27.7%)病灶不完全闭塞；41例病变中有13例(31.7%)经DSA证实完全闭塞。横窦-乙状窦-颈静脉球（TS-SS-JB）区、上矢状窦（SSS）区、前颅窝区、大脑镰-天幕区和其他区dAVF s的总体闭塞率分别为73.8%、60.0%、44.4%、16.7%和66.7%。随访12个月时57个病灶，24个月时41个，36个月时16个，48个月时7个进行影像学评估，累积完全闭塞率分别为24.6%，60.0%，70.0%，74.3%(图2B)。其中18个是不完全闭塞的病灶。2例再次接受SRS或EVT治疗。6例病变(9.2%)出现血管造影恶化，其中4例经额外SRS治疗，2例经EVT治疗。无SRS治疗相关并发症。表2总结了患者的临床和血管造影结果。dAVF 位置和CVD存在的Kaplan-Meier曲线在完全闭塞率上没有统计学差异(图2C和D)，而静脉扩张病变的完全闭塞率明显较低(log-rank检验，p<0.001;图2E)和高流量分流(log-rank检验，p<0.001;图2 F)。
表2。临床和放射影像学结果。
不完全闭塞或血管造影恶化相关的危险因素
在单变量分析中，TS-SS-JB位置(相对于所有其他位置;风险比[HR] 2.31;95%CI 1.09-4.78;P = 0.022)；静脉扩张(HR 0.07;95% CI 0.01-0.54;P = 0.010);大流量分流(HR 0.27);95% CI0.13 - 0.56;p <0.001)与完全闭塞显著相关。多因素分析显示静脉扩张(HR 0.11;95% CI0.01-0.87;p = 0.037)和高流量分流(HR 0.41;95%CI 0.20-0.86;p = 0.018)是dAVF 不完全闭塞的独立危险因素。表3给出了研究结果。
表3。Cox回归分析与完全闭塞相关的因素。
SRS治疗后dAVF 血管造影恶化
血管造影恶化6例(9.2%)。在3例病例中，由于先前治疗静脉窦闭塞，残留分流进一步加重(病例1、2和5)。病例3(图3)和病例4将新的供血动脉募集到邻近的硬膜静脉窦，病例6将新的供血动脉招募到同一硬膜静脉窦。3例患者(病例1、2和5)经历了血管造影转换为更高级别的dAVF ;在这些患者中，1例(病例2，图1)在随访期间(首次SRS治疗后25个月)发生出血事件。表4简要总结了dAVF 恶化的情况。
图3。一位72岁女性患者因难治性搏动性耳鸣(Cognard IIa型)而接受TS-SS dAVF 治疗。A-C: SRS前治疗获得的图像。左颈外动脉正位(A)和侧位(B)显示dAVF 引起逆行性静脉窦内引流。在右颈外动脉造影的正位图(C)中，怀疑来自右枕动脉的供血动脉在左TS近端形成动静脉瘘(箭头)。在SRS治疗后，耳鸣消失了一段时间，但在治疗16个月后再次出现。D-F:血管造影恶化后的图像。左侧颈外动脉造影正位(D)和侧位(E)显示左侧TS-SS的动静脉瘘血流减少但残留。右颈外动脉造影(F)显示窦汇附近有明显的分流(黑色箭头，图D和图F)。注意左近端TS段闭塞(黑色箭头，图D)。
表4。SRS治疗后dAVF 血管造影恶化。
讨论：
在本研究中，SRS治疗后非CS型 dAVF 的完全闭塞率为63.1%，中位随访17个月，高流量分流和静脉扩张与不完全闭塞或血管造影恶化相关。
与dAVF 相比，对bAVM的SRS治疗结果进行了更广泛的描述。在少数预测脑bAVM闭塞的因素中，流速被认为是一个重要因素。尽管一些研究表明高流量分流与降低放射生物学反应相关，但没有明确提供确定血流模式的客观参数，一些出版物使用了基于DSA动静脉传输时间（arteriovenous transit time）的方法。Fukuoka等定义，如果在同一血管造影期有明显的畸形血管巢和引流静脉，则存在高流量分流，并证明高流量与放射治疗反应降低有关（Fukuoka et al. defined a high-flow shunt as being present if the nidus and draining veins were apparent in the same angiographic phase, and demonstrated that a high flow rate was associated with a decreased response to radiotherapy）。Taeshineetanakul等将中高流量AVM定义为引流静脉混浊，供血动脉和畸形血管巢在同一血管造影框架内(<0.33秒)。作者报告说，DSA上的低血流，无动脉扩张，没有畸形血管巢周的血管生成，这些都表明低血流分流，与bAVMs的高闭塞率相关[Taeshineetanakul et al. defined a moderate- to high-flow AVM as one in which the draining vein is opacified, with the feeding artery and nidus in the same angiographic frame (< 0.33 seconds). The authors reported that low flow on DSA, no arterial enlargement, and absence of perinidal angiogenesis, all indicative of a low-flow shunt, were associated with a higher obliteration rate for bAVMs.]。同样，Panni等发现，高血流(定义为在同一血管造影框架内首次描绘畸形血管巢和首次描绘静脉)和平均剂量高于22 Gy是bAVM闭塞的独立预测因子[Panni et al. found that high flow, defined as the first depiction of the nidus and the first depiction of a vein in the same angiographic frame, and mean doses higher than 22 Gy were independent predictors of bAVM obliteratio]。
值得考虑的是，是什么使高流量分流更耐辐射(It is worth considering what makes high-flow shunts more radioresistant. )。流量是单位时间内通过某点的流体量，与供血血管的半径成正比。考虑到DSA上血管结构的可视化依赖于造影剂流量，传递时间可能更多地受到血流量而不是其速度的影响[The flow is the amount of fluid passing through a point per unit time and is proportional to the radius of the feeding vessel. Given that the visualization of the vascular structure on DSA is dependent on the amount of contrast flow, the transit time may be more affected by the amount of blood flow than by its velocity.]。
辐射通过引发内皮损伤、平滑肌细胞增殖和细胞外基质中IV型胶原沉积诱导血管血栓形成。这些过程集中发生;因此，较大的血管不太可能闭塞(Radiation induces vascular thrombosis by initiating endothelial damage, smooth-muscle cell proliferation, and type IV collagen deposition in the extracellular matrix. Such processes occur concentrically; therefore, larger vessels are less likely to occlude.)。
评估分流流模式的另一种工具是测量MRA信号强度。Wu等研究表明，信号强度比与DSA上bAVM的传递时间显著相关。在我们的研究中，高信号强度比有较低闭塞率的趋势；然而，差异没有统计学意义(数据未显示)。在TOF-MRA中，假阳性率并不低，因为在健康个体的硬脑膜静脉窦中经常观察到高信号强度。
我们的数据表明，SRS对非CS型 dAVF 的影响因地点而异。TS-SS-JB位置与完全闭塞相关，具有统计学意义。由于该疾病的罕见性，SRS对非CS型 dAVF s的疗效研究很少(表5)。
表5。SRS治疗非CS型 dAVF 的文献综述。
Cifarelli等和Hasegawa等报道，横窦-乙状窦-颈静脉球（TS-SS-JB）和海绵窦（CS）位置的dAVF s具有良好的治疗效果，而前颅窝位置的dAVF s具有较低的闭塞率。 Hasegawa等则认为，观察到的基于位置的SRS疗效分层可能是由于CS型或TS-SS型相对较大的尺寸，从而可以缓冲升高的静脉压（the observed stratification of the efficacy of SRS based on location might be explained by the relatively large sizes of CS or TS-SS so that they could buffer elevated venous pressure）。然而，目前尚不清楚为什么高压的动静脉瘘管具有抗辐射性（ it is unclear why fistulas with high pressure are radioresistant）。
在dAVF 中存在CVD被认为是SRS治疗后不良结果的预测因素，因为在潜伏期，CVD的闭塞率和出血风险较低[The presence of CVD in dAVF s has been considered a predictor of unfavorable outcomes after SRS, due to a lower rate of obliteration and the risk of hemorrhage during the latent period,]，年风险约为3.0%。然而，我们的研究发现，存在CVD与SRS治疗效果的降低无关，并且一项比较SRS治疗CS 型dAVF s和非CS 型dAVF s的研究报告称，CVD并不是不利结果的预测因子。
有趣的是，天幕静脉窦dAVF 和颅前窝的dAVF 属于外侧硬膜外间隙（which belong to the lateral epidural space），在本研究中显示出较低的闭塞率，总体发生率分别为16.7%和44.4%。外侧硬膜外间隙的dAVF 通常涉及桥静脉或导静脉，并且总是具有进袭性，因为引流是指向皮层静脉或环髓静脉（ These dAVFs in the lateral epidural space commonly involve bridging veins or emissary veins and are always aggressive, because the drainage is directed to cortical or perimedullary veins）。
虽然目前尚不清楚为什么天幕静脉窦或颅前窝的dAVF 闭塞率较低，但我们观察到天幕静脉窦和颅前窝dAVF 比其他位置的dAVF 更容易表现出高流量CVD (n = 10/15和n = 3/11)。对于低流量CVD的dAVF ，没有出现出血或NHND等进袭性症状，SRS治疗可能是一个很好的治疗选择，出血风险低，闭塞率好；Tonetti等研究表明，非进袭性dAVF 合并非出血性CVD可以安全有效地接受SRS治疗。
在本研究中，8个病变(12.3%)被治愈，其中6个病变(9.2%)在初始治疗后出现血管造影恶化。在其中5例中，在最初的SRS 治疗中(n = 2)或血管造影上转变为更高级别的dAVF (n = 3)观察到进行性静脉窦血栓形成，导致邻近硬脑膜窦的新供血动脉招募。据报道，静脉窦血栓形成与dAVF 的形成和发展有关，尽管尚不清楚详细的机制。与SRS治疗后的CS型dAVF相比，非CS型dAVF表现出较低的闭塞率的重要原因之一可能是存在可以招募额外的供血动脉的邻近硬脑膜窦。Kim等认为，CS 型dAVF s较高的闭塞率可能归因于广泛的辐射覆盖（Kim et al. suggested that broad radiation coverage might be attributed to the higher obliteration rate of CS dAVFs.）。考虑到dAVF 的动态性，建议对SRS治疗后非CS型 dAVF 的血管构筑学变化进行密切的临床和放射影像学随访。为了了解SRS对dAVF 的治疗效果以及残余病变或复发病变的命运，必须进一步研究接受放射治疗的dAVF 静脉窦以及邻近静脉窦的长期变化。
这项研究有一些局限性。与其他回顾性研究一样，这项研究也存在选择偏倚。由于dAVF的罕见性，样本量较小;因此，本研究的统计效力有限。影像学随访的主要成像方式为MRI/MRA，其准确性低于DSA。建议使用DSA检查来证实dAVF完全闭塞，然而，MRI/ MRA被认为是评估脑血管病变的可靠随访成像方法。放射影像学随访时间较短;Hanakita等注意到3年的闭塞率从51%增加到5年的80%， Hasegawa等报道SRS治疗后dAVF的闭塞率持续增加，直到SRS治疗后60至80个月。我们预计，如果随访时间更长，闭塞率会更高。然而，我们的非CS型 dAVF的总体闭塞率为63.1%，与类似的当代研究相当。最后，用于确定分流流模式的方法尚未普遍建立，并且由于几个因素(如图像采集时间和对比剂稀释)而受到变化。为了更好地理解流量和闭塞之间的关系，有必要采用客观的定量措施来评估dAVF中的分流流速。
结论:
SRS治疗非CS型DVAF是安全的，其疗效随部位变化较大。高流量分流可能表明更大的辐射抵抗性（High-flow shunts may indicate greater radioresistance.）。在重复治疗的病例中，新的动静脉瘘往往伴有静默窦狭窄闭塞，并在邻近的静脉窦段形成（In the retreated cases, new fistulas tended to be accompanied by sinus steno-occlusion and formed in the adjacent sinus segments.）。
非CS型dAVF 的闭塞率随位置的不同而变化。横窦-乙状窦-颈静脉球(TS-SS-JB)位置与完全闭塞有关。未观察到不良辐射事件。存在CVD（皮层静默引流）与不完全闭塞无关;然而，高流量分流和静脉扩张是不完全闭塞的预测因素（highflow shunts and venous ectasia were predictors of incomplete obliteration. ）。SRS对于无高流量分流或静脉扩张的非CS型 dAVF 是安全有效的。
