《Frontiers in Oncology》杂志 2023年8月22日在线发表美国Philadelphia College of Osteopathic Medicine的Varun Yarabarla, Amrutha Mylarapu , Tatiana J Han ,等撰写的综述《颅内脑膜瘤:2021年WHO分类的更新以及重点在放射治疗的管理综述。Intracranial meningiomas: an update of the 2021 World Health Organization classifications and review of management with a focus on radiation therapy》（doi: 10.3389/fonc.2023.1137849.）。
脑膜瘤约占所有原发性颅内肿瘤的三分之一。这些肿瘤起源于蛛网膜细胞，在颅骨和椎管内沿脑膜表面可见。尽管与脑膜瘤发展相关的危险因素包括年龄、性别、既往辐射暴露和家族遗传疾病，但许多脑膜瘤是意外偶然发现的，大多数是特发性的。WHO分级系统是基于组织学标准，且如下:1级脑膜瘤，属良性亚型;2级脑膜瘤，具有中等进袭性行为，通常表现为组织学的不典型性;3级，表现出进袭性的恶性行为。治疗在很大程度上取决于肿瘤的位置、分级和症状。虽然许多影像学明确的低级别脑膜瘤适合通过系列影像学观察，但其他脑膜瘤需要通过手术和辅助放疗进行积极治疗。对于需要干预的患者，手术是辅助放射治疗的最佳确定方法，除患者预期寿命等特定因素外，还应考虑切除程度、肿瘤分级和位置。对于1级病变，根据肿瘤大小、解剖位置和是否接近有风险的剂量限制器官，放射也可以作为立体定向放射外科或标准分割放射治疗形式的单一治疗。由于脑膜瘤患者的预期寿命一般较长，肿瘤生长和复发以及治疗本身可能引起致病率，因此对其的最佳管理是至关重要的。
1.引言
脑膜瘤是成人最常见的颅内肿瘤，占所有原发性脑和中枢神经系统(CNS)肿瘤的37.6%。由于大多数脑膜瘤的良性性质和治疗方案的多变性，评估治疗方法的前瞻性和随机临床研究有限，必须根据具体情况确定最佳治疗方法。本报告回顾了脑膜瘤的分子和组织学特征，总结了各种临床表现的治疗途径，包括手术和放疗方法的证据，并确定了知识空白，以促进脑膜瘤治疗的未来研究。
脑膜瘤根据世界卫生组织(WHO)分级系统进行分类，传统上用于指导临床预后和治疗。WHO2016年指南将这些肿瘤分为三个级别之一:1级脑膜瘤被认为是良性的，有丝分裂率低(<4/10高倍视野[HPF])，无脑侵袭。2级或不典型脑膜瘤有丝分裂率为4-19/10/HPF，有脑侵袭，或5种特定组织学特征中的至少3种(自发性或区域性坏死；核仁突出；富细胞结构；核质比高的小细胞；和无模式的片状生长)。3级脑膜瘤或是有丝分裂率>20/10 HPF，或表现为明显的恶性。3级肿瘤复发风险高，临床病程进袭性，总生存期差。记录在案的脑膜瘤病例按WHO分级的分布为80%为1级，18%为2级，2%为3级(表1)。
表1更新的脑膜瘤WHO 2021诊断指南。
1.1. WHO 2021年分级更新
更新后的WHO 指南于2021年发布(表1)，术语和分级有明显变化。“实体”一词已被“类型”取代，“变体”已被“子类型”取代[The word ‘entity’ has been replaced with ‘type,’ and ‘variant’ has been replaced with ‘subtype’.]。此外，在分类系统中使用的罗马数字已改为阿拉伯数字(即，II级现在是2级)。脊索样脑膜瘤和透明细胞脑膜瘤(chordoid and clear cell meningiomas )的亚型至少被划分为CNS 2级，因为与1级脑膜瘤相比，它们有更高的复发可能性。该分类独立于用于将CNS指定为WHO 2级的其他形态学亚型的其他“不典型”特征。另一个值得注意的变化涉及到修饰词“间变性(anaplastic)”，现在已被删除，以反映即使在组织学上没有明显的间变性外观，将肿瘤分类为3级的分子特征。
虽然大部分内容保持不变，组织学特征仍然是分类系统的主干，但WHO 2021的分级方案首次包括了分子因素，可以取代组织学特征。例如，端粒酶逆转录酶(TERT)启动子突变或CDKN2A和/或CDKN2B纯合缺失的脑膜瘤被WHO分类为3级。支持包括这些分子特征的临床数据将在下一节中进行总结。
1.2. 脑膜瘤分级和行为的分子因素
在对患者预后的回顾性分析中观察到TERT启动子突变的影响。Sham等发现，252例患者中TERT启动子突变率为6.4%，与1级(1.7%)相比，2级(5.7%)和3级(20%)富集。值得注意的是，TERT启动子突变的存在大大缩短了无进展生存期(PFS)，野生型病例的中位进展为179个月，而TERT启动子突变的肿瘤仅为10.1个月。在个体级别分组中，突变与复发显著相关。这种关联也被体外培养的患者样本所证实，其中TERT启动子突变导致细胞无限期生长。此外，TERT启动子突变与PFS时间缩短和总生存期(OS)之间存在联系，整个队列中TERT启动子突变患者的中位OS时间为53.8个月，而野生型肿瘤患者的中位OS时间为115.6个月。
细胞周期调节基因CDKN2A和/或CDKN2B的纯合缺失常见于复发性和进行性脑膜瘤，并与不良预后相关。在一项528例患者的研究中，发现4.9%的患者有这些基因中的一个缺失，在2级(27%)和3级(73%)脑膜瘤中显著富集。缺失患者的结果更差，中位进展时间为8个月，而没有缺失的患者为101个月。与TERT启动子突变的情况一样，单独分析时，在整个混合级别队列以及2级和3级队列中观察到更差的结果。值得注意的是，在没有TERT启动子突变的情况下，CDKN2A/B缺失预示着更糟糕的结果。
虽然没有列入WHO 2021指南作为分级标准，但Ki-67/MIB-1(细胞增殖性的免疫组织化学标志物)值得提及，因为较高的表达与较差的预后相关。在Liu等的荟萃分析中，43项研究表明，脑膜瘤患者Ki-67的高表达与较差的OS相关。Menger等研究了Ki-67标记指数预测复发风险的潜力。他们得出结论，脑膜瘤切除术后复发的风险可能与Ki-67阳性程度有关，有证据表明Ki-67标记指数的特定值可以帮助预测脑膜瘤的复发。
2.脑膜瘤的生理学和危险因素
脑膜瘤起源于脑膜覆盖的大脑和脊髓。脑膜被认为来源于端脑的神经嵴和颅底的中胚层。形成蛛网膜和蛛网膜绒毛层的细胞在细胞学上与脑膜瘤细胞相似，被认为是这些肿瘤的起源细胞。脑膜瘤通常是生长缓慢的非侵袭性病变，通常在成像过程中意外偶然发现，尽管它们可能表现出与位置相关的潜伏症状)。症状通常是非特异性的，如颅内压升高引起的头痛或局灶性肿块效应引起的全身性或部分性癫痫发作。虽然X线影像显示可能为脑膜瘤，但影像学不能确定肿瘤的病理分级。尽管如此，影像学监测在确定肿瘤的行为方面通常是有用的;肿瘤分级的推断在3.1节中讨论。
已确定的影响脑膜瘤发展的危险因素包括年龄、性别、既往辐射暴露和一些遗传家族综合征。小儿颅内脑膜瘤罕见，仅占总病例的2.5%；脑膜瘤最常见于40至70岁的个体。在美国，脑膜瘤的病理患病率为1/100，女性患脑膜瘤的可能性是男性的两倍，在生育高峰时期，由于周期性激素暴露，患脑膜瘤的可能性是男性的3.15倍。脑膜瘤可表达雌激素、孕激素和雄激素受体;事实上，内源性和外源性激素的参与被认为是女性发病率增加的原因(图1)。
图1美国按年龄和性别分类的脑膜瘤发病率。(14)菱形和右y轴表示每个年龄组男女发病率的比率;左y轴表示致病率的条形图。35- 44岁年龄组男女发病率之比最高，为3.15。
先前的辐射暴露，特别是在儿童时期，是颅内脑膜瘤的另一个已知危险因素。以色列在1948年至1960年间的一项研究中，对大量接受低剂量放射治疗的头癣儿童进行了放疗，发现与年龄匹配的对照组相比，脑膜瘤发展的相对风险为9.5%。其他通过诊断成像(即牙科x光)对辐射暴露进行的人群研究显示，年轻时暴露于辐射的患者风险更高。
一些研究已经检查了某些基因突变在辐射诱导脑膜瘤与散发性脑膜瘤的发展中的作用。辐射诱发的脑膜瘤通常更具侵袭性，具有间变性或不典型组织学特征，并且往往具有较高的复发率。观察到辐射暴露与细胞周期蛋白D1和p16单核苷酸多态性之间存在显著的相互作用(P=0.005和P=0057)，表明它们可能参与改变受照射个体与未受照射个体脑膜瘤的风险。这两个基因都参与细胞周期控制途径的调控，特别是G1期到S期的转变。在其他研究中，与自发型相比，1p和22q的染色体缺失在辐射诱导的脑膜瘤中更常见，Shoshan等和Jochaim等都指出，NF2基因失活在辐射诱导的脑膜瘤中不太可能被检测到。这些观察结果表明，与自发脑膜瘤相比，放射诱导脑膜瘤的组织学和临床特征有明显差异。
一些遗传条件与脑膜瘤的发展有关，最著名的是神经纤维瘤病基因的突变。虽然神经纤维瘤病2型(NF2)远不如神经纤维瘤病1型(NF1)常见，但NF2更常与脑膜瘤相关，估计有45%-58%的NF2患者患有颅内脑膜瘤，20%患有脊柱脑膜瘤。NF2患者脑膜瘤的这种关联和进展与NF2基因突变有关，因为研究表明NF2在脑膜瘤的发生中起肿瘤抑制作用。除神经纤维瘤病外，许多其他家族性综合征与颅内脑膜瘤发生几率增加有关，包括瘤状基底细胞癌综合征、多发性内分泌瘤1 (MEN1)、Cowden综合征、Werner综合征、BAP1肿瘤易感综合征和 Rubinstein-Taybi综合征。尽管这些综合征与脑膜瘤易感性之间存在关联，但大多数脑膜瘤是散发的，没有容易识别的环境暴露或家族成分，这表明脑膜瘤的发展是高度多因素的。
3.管理选项
3.1. 观察
脑膜瘤的适当治疗策略必须根据具体情况确定。对于在低风险部位偶然发现1级肿瘤的患者，通常推荐采用连续磁共振成像(MRI)观察作为诊断和治疗的初始方法。在MRI上具有脑膜瘤特征的无症状病变常被发现生长速度缓慢，与良性脑膜瘤一致。目前，MRI是表征脑膜瘤的金标准成像技术。脑膜瘤在T1加权序列上表现为低至等信号，在T2加权序列上表现为不同的信号，并且对比剂的摄取非常均匀。
临床上，重要的是要考虑其他病因(如转移)，可能表现为硬脑膜基础病变，影像学上可以类似脑膜瘤。活检或切除提供明确的组织学诊断；然而，在许多情况下，病变的诊断仅基于影像学特征。在某些情况下，高级成像，如DOTATATE正电子发射断层扫描(PET)扫描可以帮助确认脑膜瘤的诊断，脑膜瘤通常表达生长抑素受体，通常是DOTATATE-Avid。使用镓(Ga)-68放射性标记的生长抑素受体II配体检测脑膜瘤的敏感性高于对比增强MRI的。一项回顾性分析显示，PET/ CT的总检出率为92%，而对比增强MRI的总检出率为90%。分子成像的使用对于评估解剖结构复杂部位(如颅底)的疾病程度特别有用。对于难以区分肿瘤和手术改变的病例，DOTATE-PET可以提供进一步的诊断信息，并已被证明在放疗计划中有用。除了成像引导放射治疗外，DOTATE-PET成像也可用于评估手术切除的程度。
对于序列MRI显示惰性行为的1级脑膜瘤的治疗选择应考虑患者的年龄、基于合并症的预期寿命以及基于肿瘤位置的疾病进展概率。大多数良性脑膜瘤的体积增长率为每年5.82%，因此，非关键解剖部位的小病变发病进展风险低，观察应是治疗的第一步。图2A、B示转移性前列腺癌患者，fluciclovine-PET显示右侧翼部（pterion）明显病变。MRI显示硬脑膜基础病变符合脑膜瘤；然而，在转移性癌症患者中，考虑转移的可能性是很重要的。在该患者中，尽管存在硬脑膜转移的可能性，但由于病灶的低风险位置和小尺寸使得间隔MRI成为一种合理的观察策略，随后MRI上的惰性表现与低级别脑膜瘤一致。DOTATATE PET扫描也是增加脑膜瘤诊断信心的合理步骤。可以观察到序列影像上生长缓慢的小病变不需要治疗。
图2脑膜瘤的不同表现和治疗策略。(A, B)轴位和冠状面磁共振(MR)图像显示，在转移性前列腺癌的fluciclovine正电子发射断层扫描(PET)扫描中偶然发现的1级脑膜瘤。低风险的位置被认为使该病变易于观察，并且2个月的MR图像上缺乏生长增加了诊断低级别脑膜瘤的信心，而不是硬脑膜转移。认为该病变适合观察。(C, D)轴位和冠状位MR图像显示先前被部分切除的幕脑膜瘤。该病变在切除后继续生长，然后接受单次放射外科治疗。(E, F)轴位和冠状位MR图像显示一个巨大的鞍上颅底脑膜瘤，累及右侧海绵窦，包裹视交叉，脑干有肿块效应。该病变在5年前被部分切除，生长缓慢，最终导致视野切割。该病变采用常规分割放疗治疗。*为肿瘤位置。
相反，解剖结构复杂部位的病变，如颅底已经显示出生长，尽管没有症状，或在症状发展的早期，局部治疗可能更好。由于患者和肿瘤特异性的细微差别，很难提供客观的基于大小或生长的建议，但对于较大的肿瘤或生长速度较快的肿瘤，通常不建议将观察作为长期选择。对于伴有肿块相关症状的1级肿瘤患者，对于处于有症状性局部进展风险的1级肿瘤(可能在患者预期寿命期间导致发病)以及2级或3级病变(因为其局部进袭性行为和恶性潜能)的患者，观察并不是一个合理的策略。
3.2. 手术切除程度及对复发风险的影响
对于不适合观察的病变，包括疑似2级或3级病变，首选的第一步是手术切除。手术提供即时和持久的肿块占位效应减压，并允许行组织学诊断。手术的范围根据Simpson标准进行分级，该标准基于术中手术切除的视觉评估，范围从I级到V级。Simpson I级表示“大体上完全切除肿瘤，切除其硬脑膜附着物和任何异常骨。”如果累及，包括切除静脉窦”，而Simpson分级V级表示“简单减压，伴或不伴活检”。II级和III级表示通过凝血或硬脑膜附着切除全部肿瘤(II级)或简单的大体全切除(GTR) (III级)。在文献中，I-III级肿瘤通常被认为是“GTR”。Simpson分级也与症状性复发风险相关:10年时，I级肿瘤的复发风险为9%，II级肿瘤的复发风险为19%。由于III-V级肿瘤不适合根治性手术，症状性复发的可能性很大(34)。
Simpson分级标准仍然被用作复发的预测指标，尽管现代观点必须考虑更多的特征来准确评估术后复发的风险。Simpson1957年的原始报告比WHO分级早了几十年，因此它没有考虑与复发风险密切相关的病理分级或分子特征。Simpson博士在他的报告中确实描述了许多病例的组织学特征，并对WHO分级中目前存在的复发风险进行了一些有预见性的观察，如有丝分裂特征、侵袭性、组织学亚型和恶性外观。这些患者也在没有MRI或计算机断层扫描(CT)的时代接受治疗，这对于确定残余肿瘤的存在和程度是有用的。一些报告试图评价Simpson分级在现代的有效性，并注意到WHO的分级。一份1991-2000年间未接受辅助放射治疗的113例WHO 1级肿瘤的报告发现，Simpson分级与复发风险仍有很好的相关性。2007年至2017年巴罗神经病学研究所对WHO1级肿瘤的研究也发现，Simpson分级的有效性，I-IV级与较高的复发风险显著相关。IV级患者经常接受SRS治疗，IV级放疗患者的复发风险与II级和III级患者相似，这突出了辅助放疗在现代低侵袭性手术后降低复发风险的作用。
欧洲神经肿瘤协会提供了一套有用的指南，建议根据Simpson评分标准进行随访。具体来说，可以完全切除的WHO 1级肿瘤(Simpson I-III级)可以在3个月的随访间隔中观察5年。因为Simpson分级指的是切除程度，而切除程度会影响复发率，因此复发风险成为决定是否使用辅助治疗的一个合格因素。
虽然在现代，对于手术目的和Simpson分级的有效性可能存在争议，但当将手术切除程度作为单一风险因素时，似乎在估计术后复发风险方面仍有价值。是否所有病例的手术目标都应该达到Simpson 1级，现在影像学监测是优越的，有效的辅助治疗可以减少对积极手术的需要，这是一个复杂的问题，也是许多争论的来源，这超出了本文的范围。
3.3. 辅助放射治疗
决定手术切除后是否使用辅助放疗有几个因素。由于患者因素(如年龄、合并症)和疾病特异性特征(如大小、分级和位置)的差异会影响切除的可行程度，因此关于治疗策略的前瞻性数据有限，方法也有很大差异，因此尚未建立普遍接受的指南。辅助治疗的需要是根据手术后局部进展的风险和潜在后果来判断的。肿瘤分级是讨论是否需要辅助放疗的一个有用的起点。
3.3.1. WHO1级
正如前面章节所讨论的，1级脑膜瘤是良性的，需要切除通常是由症状决定的，无论是当前的还是在肿瘤进展的情况下所预期的。在达到治疗目的的手术后，无论是脑实质减压还是肉眼减少病变对脑干或颅神经的影响，即使是在次全切除(STR)的情况下，通常最合理的方法是恢复观察。这方面的例外情况包括由于残留疾病而导致仍然存在症状的情况，或随着疾病发展而出现症状的可能性很高并且不太可能再切除的情况。颅底脑膜瘤就是这种情况，GTR是困难的，症状通常反映几个颅神经和神经孔受累。还可以考虑患者的具体因素。例如，对于老年人或因合并症而预期寿命有限的患者，脑膜瘤的缓慢进展可能不太可能在患者的剩余生命中导致症状。在决定进行手术时应考虑到这一点，也可以考虑辅助放疗的决定。
3.3.2. WHO2级
这些脑膜瘤在GTR和STR治疗后都有较高的复发风险，在考虑辅助放疗时必须考虑到这一点。据报道，在未经辅助治疗的GTR后不典型脑膜瘤复发风险在5年内超过40%。因此，即使在GTR后，辅助放疗也常用于提高局部复发率。在其中一项研究中，Komotar等发现，GTR后44个月，未接受辅助放疗的患者局部复发率为41%，而接受辅助放疗的患者局部复发率为8%。在一份针对262例患者的单中心报告中，Chen等发现，在控制几种相关临床和病理因素的情况下，无论切除程度(STR或GTR)如何，辅助放疗改善了不典型脑膜瘤混合组患者的局部控制。
相比之下，其他系列研究没有发现2级脑膜瘤GTR后放疗的客观益处。在一份71例不典型脑膜瘤GTR患者的报告中，未接受辅助放疗的患者5年局部复发率为16.7%，而接受辅助放疗的31例患者为11.8%。这些研究人员进一步确定了预测肿瘤复发的5个因素:有丝分裂指数、成片（sheeting）、坏死、未使用辅助放疗和STR。其他研究小组试图利用病理特征对不典型脑膜瘤GTR后患者进行风险分层。Fioravanzo等领导了这项工作，并创建了一个临床病理风险评分系统，其中5个高危参数分别为1分:男性、旁矢状窦部位、Simpson III级切除术、有丝分裂指数≥6/10 HPF和成片(sheeting)。评分≥2与缩短无病生存期的近5倍风险相关，并被建议作为一种帮助需要辅助放疗的患者进行风险分层的方法。
对相关研究的荟萃分析发现，与不考虑这一因素的早期分级系统相比，使用2007年或2016年的WHO2级标准(包括脑侵袭作为诊断2级的一个因素)时，局部复发率显著降低(18%对31%)。他们还发现，与仅观察相比，接受辅助放疗可改善PFS。然而，最近另一项对来自25项研究的3500名患者的荟萃分析发现，脑侵袭与有丝分裂之间没有显著关联，发现只有自发性坏死与PFS相关。
一种争议小得多的方法是WHO 2级脑膜瘤STR后常规提供辅助放疗。局部复发率很高，辅助放疗可有效降低局部复发率。在一项这样的研究中，STR后使用辅助放疗将复发风险从91%降低到20%。Wang等的国家癌症数据库分析发现，辅助放疗可使WHO 2级脑膜瘤患者在接受STR后获得OS获益。没有观察到GTR后患者的生存获益，但没有分析辅助放疗对其他措施(如局部复发和PFS)的影响。
虽然许多机构研究都支持或否定了GTR后辅助放疗对2级脑膜瘤的益处，但我们迫切期待NRG BN003的结果，这是一项关于辅助放疗与GTR后观察对2级脑膜瘤的III期随机试验(NCT03180268)。
3.3.3. WHO3级
3级脑膜瘤是恶性病变，表现为局部侵袭脑、骨和软组织，并具有转移潜力。考虑到单纯手术后复发率高，几乎所有3级脑膜瘤术后均应接受放疗以降低复发风险。然而，即使进行了最大限度的手术和术后放疗，结果仍然很差。
在许多机构，RTOG 0539的研究结果已被用于制定辅助治疗方法，并对开展脑膜瘤辅助放疗的前瞻性试验至关重要。RTOG 0539是一项II期前瞻性研究，描述了手术后脑膜瘤的三个风险组和治疗方法:
●低风险。1级肿瘤，无论是GTR还是STR，手术后采取观察，均未接受辅助放疗。92%的GTR患者，3年PFS为91.8%，5年PFS为86.1%。在撰写这篇综述时，这些结果仅以抽象形式呈现。
●中度风险。GTR后新诊断的2级肿瘤患者，或任何一种切除后复发的1级肿瘤患者，接受辅助放疗，54 Gy分为30次分割照射肿瘤瘤床，残留疾病加上沿危险表面1厘米的临床靶体积(CTV)。3年的PFS率为93.8%，超过了低风险组的3年调查结果的。
●高风险。不论切除程度如何，新发或复发的3级肿瘤、复发的2级肿瘤或2级肿瘤STR 都被认为是高风险。高风险肿瘤患者采用同步综合增强技术（a simultaneous integrated boost technique），分30个部分接受60 Gy的治疗，其中60 Gy用于病变和瘤腔体加1 cm CTV, 54 Gy用于2 cm CTV，相对于泌散屏障。3年时，PFS率为59.2%，OS率为78.6%，表明高危患者的预后明显较差。
4.脑膜瘤的单独放疗
1级脑膜瘤的最佳治疗方法是完全切除肿瘤，但并非所有肿瘤都适合手术切除，也并非所有患者都适合手术。此外，即使是良性脑膜瘤，如果不进行辅助放疗，也有局部复发的长期风险。对于不太可能完全切除的低级别肿瘤，或者对于不适合手术的肿瘤，无论是立体定向放射外科还是分割立体定向放射治疗，单独放疗都是一个很好的选择。
4.1. 立体定向放射外科治疗
立体定向放射外科治疗(SRS)是一种高度适形、高剂量、图像引导的放射治疗，可少至1次，多至5次。对于较小的(通常直径<2厘米)肿瘤和距离危险的关键器官(如视交叉和脑干)可接受的肿瘤，单次SRS通常是一种选择。分割立体定向放射外科治疗，通常给予3或5次治疗，有时用于较大的病变。SRS可以通过基于直线加速器的SRS或伽玛刀放射外科来完成。通常，当由于脑膜瘤的位置导致手术风险高，患者不适合手术，或存在明显的肿瘤边界，最大直径为3-4 cm时，使用SRS治疗。一系列报道表明，SRS提供了出色的局部控制率。在Pollock等对251例患者的开创性报告中，未经手术切除的影像学确定脑膜瘤患者的在10年的SRS局部控制率为99.4%。在早期的一系列研究中，同一组发现SRS提供与Simpson I级切除<3.5 cm良性脑膜瘤相同的结果，并且优于较小范围的切除术。Bir等报道的一项研究得出结论，与手术切除相比，伽玛刀治疗在5年和10年的局部控制肿瘤生长率更高。图2C、D显示了一个用SRS治疗病变的例子。该病变首先部分切除，并证实为1级脑膜瘤。经过一段时间的观察，发现病变扩大到一定程度，考虑到患者相对年轻，在他们的一生中构成临床显著的风险。病变用伽玛刀进行SRS治疗，剂量为12 Gy，按50%等剂量线。
SRS治疗2级和3级脑膜瘤的数据不太可靠，临床结果较差。SRS治疗2级或3级脑膜瘤的局部控制率为50%-70%。Zhang等报道未接受放疗（radiation-naïve）患者的5年局部控制率为48%，既往有辐射暴露的患者为0%。另一项针对48例患者的183个病变的单中心研究表明，SRS治疗后5年的局部和边缘控制率为42%。一项包含647例2级或3级脑膜瘤患者的19项研究的荟萃分析发现了广泛的结果，这反映了单中心研究固有的选择偏倚。对于2级肿瘤，5年PFS从25%到83%不等，但对于3级肿瘤，5年PFS从0%到72%不等。因此，尽管现有数据不支持常规使用放射外科治疗2级或3级脑膜瘤，但精心选择的复发病例可能受益于SRS，因为一些患者可以获得有意义的PFS。
当由于病变大小或靠近危险器官，单次分割立体定向放射治疗不理想时，可作为脑膜瘤的一种替代方法。Marchetti等报道了143例经影像学诊断为1级的鞍区和鞍旁脑膜瘤患者，他们接受了5次分割25 Gy的治疗;该方法的5年PFS率为93%。有趣的是，在靠近视神经通路的肿瘤患者中，36%的患者视觉功能改善，而7.4%的患者视觉功能恶化，这突显分割立体定向放疗的良好安全性。145例SRS治疗(12-16 Gy)和81例分割立体定向放疗(3次21 Gy)的倾向评分匹配分析发现，2年、5年和10年的局部对照无统计学差异。数值上，10年局部控制率支持分割立体定向放疗为91%，而SRS的为74%。一项关于大分割放射治疗脑膜瘤的荟萃分析报告了10项研究中90%-100%的局部控制率。
确定适合SRS的患者是至关重要的，因为给予的每次分割高剂量带来了一系列独特的挑战。在一项研究中接受SRS治疗的患者中，大约9%的患者出现了与治疗相关的并发症，如放射坏死、颅神经障碍、运动障碍、脑积水、血管闭塞和肿瘤周围水肿。尽管存在这些风险，但经验丰富的放射外科医生可以有效地识别适合SRS治疗的患者，并具有可接受的风险-收益比。此外，放射性坏死和水肿通常是无症状和自限性的，绝大多数患者的症状可以得到有效控制。
4.2. 常规分割放疗
虽然SRS和分割立体定向放射治疗是许多脑膜瘤的方便和有效的方法，但它们并不适用于所有情况。对于某些病变，病灶大小本身可能会限制使用SRS的能力，而不会产生不可接受的高的放射性坏死风险。此外，许多病变与高危结构密切相关，如脑干、颅底神经孔、颅神经、耳蜗和眼眶。对于这种情况，常规的分割放疗是可取的。在各医疗机构之间，常规的分割方案差别很大，并根据具体的临床情况进行了修改。典型的常规分馏计划是指将1.8 Gy至2.0 Gy的分割剂量输送到50.4 Gy至60 Gy的总剂量范围。图2E, F显示了一个病变，由于广泛累及颅底，包围了包括视交叉在内的辐射敏感的关键解剖结构，并且在脑干有广泛的肿块效应，需要分割放疗。
就像对假定的良性病变进行SRS的经验一样，单纯放疗后对影像学确定的脑膜瘤的局部控制率也相当高。在一份涉及57例海绵窦影像学病变患者的报告中，Milker-Zabel等人报道，在中位随访时间为6.5年时，局部控制率为100%。病变的高危位置意味着大多数患者先前存在神经系统症状，其中11例患者在放疗后神经系统症状得到改善。Morgan等比较了影像学确定的脑膜瘤的常规分割放疗和SRS，发现两种方式的局部控制率相似(97.8%和94.6%)。然而，常规分割放疗很少与治疗相关性水肿相关(2年时为2.5%)，而SRS(2年时为34.6%)。尽管这一发现对接受任何一种治疗方式的患者的生活质量几乎没有揭示，但人们普遍认为，与SRS治疗相比，分割治疗不太可能对危及器官(如视神经结构、脑干和大脑本身)造成损害，因此替代晚期治疗相关水肿是有趣的。重要的是，选择用于常规分割放疗的病变通常要大得多;在Morgan等报道的研究中，分割立体定向放疗治疗的病灶为15 mL，而SRS治疗的病灶为5 mL。
常规的分割放疗具有明确的目的(与3.3节中讨论的辅助治疗相反)，使用与RTOG 0539中描述的类似的策略，根据肿瘤分级来靶向病灶，即亚临床肿瘤扩散的较大边缘通常用于2级和3级肿瘤。此外，虽然1级肿瘤不侵袭脑实质，但2级和3级肿瘤可以侵袭脑实质，因此CTV延伸到脑实质并沿邻近硬脑膜延伸。总的来说，这通常会导致2级和3级病变的靶体积更大。
尽管采用多种放疗方法对1级肿瘤的局部控制效果很好，但RTOG 0539的高风险组表明，包括2级和3级肿瘤的局部控制在内的结果却不那么令人印象深刻。这一发现促使人们努力提高总辐射剂量。在一项对31例2级或3级脑膜瘤患者进行的研究中，总剂量为60 Gy与局部控制和生存率的改善相关。在一项类似的研究中，Boskos等也发现，当辐射剂量超过60 Gy时，OS得到改善。调强质子治疗(NCT02693990)的I/II期研究正在研究对2级和3级肿瘤的超过60 Gy的剂量递增治疗。
5.初次局部治疗后复发
复发性脑膜瘤的治疗取决于以前是否使用过放射治疗。如果之前没有接受过放疗，那么通常考虑的选择是再次手术或放疗。对于复发的1级脑膜瘤，对复发性疾病使用局部治疗的考虑与确定局部控制的需要相似:肿瘤是否引起症状?如果病情继续恶化会引起症状吗?
复发的2级和3级脑膜瘤更具挑战性，随着局部和远端颅内功能衰竭的发生率增加，其表现可能更具进袭性。Chen等描述了65例不典型脑膜瘤患者接受手术、放疗或两者兼有的补救性治疗。有趣的是，39%的患者有三次或三次以上的复发，多灶性局部复发与补救性治疗后的进一步复发最密切相关。随着时间的推移，到后续复发的时间间隔也趋于缩短，突出了临床过程的加速，复发之间的无病生存时间缩短。根据所使用的方式，2年内不受本地故障率影响的范围从36%到73%。
涉及再辐照的救助战略主要取决于是否能够以可接受的风险状况提供有意义的额外辐射剂量。在具有挑战性的临床情况下，应仔细考虑患者的具体因素、复发部位、症状和额外放疗的风险。
专门的放射方式可以提高再程照射的治疗率。质子或碳离子粒子治疗具有对非靶组织的整体剂量较低的优点，因此在再程照射的情况下经常被考虑。El Shafie等人描述了42例接受碳或质子治疗再照射的患者。尽管他们的患者有不同的肿瘤位置和级别，但报告的1年PFS率为71%，这对于大多数患者为2级或3级脑膜瘤的组来说是显著的。
近距离放疗（Brachytherapy）也可用于接受额外切除的患者的再程照射。近距离放射治疗提供了一个有吸引力的组合，从辐射源定位到目标组织附近的剂量快速下降，在手术过程中完成放射的便利性，消除了术后分割放射治疗的需要。在一组15例复发性2级或3级脑膜瘤患者中，在切除时将Cs（铯）-131或I（碘）-125植入种子（ stranded seeds）放置在手术腔中，局部控制较差，除2例患者外，其余患者均出现局部失效，6例患者(40%)需要重复手术治疗伤口感染。最近，美国食品和药物管理局(FDA)批准使用GammaTile(胶原蛋白片Cs-131近距离放射疗法)治疗复发性脑肿瘤，主要是基于先前照射过的脑膜瘤的安全性和有效性。在该研究中，局部控制率为90%，中位随访时间为15个月，考虑到80%的患者在近距离治疗时病变为2级或3级，这表明病灶生长的控制令人印象深刻。这19名患者中有2人经历了放射性坏死，并接受了内科治疗，另外2人因并发症接受了手术;然而，考虑到人群经过大量预处理（ the heavily pretreated nature ）的性质，安全性和有效性似乎很有希望。需要进一步的研究来确定这些有希望的早期结果和有利的安全性是否会随着更多患者的测试而持续下去。
6.脑膜瘤的全身治疗
全身治疗在脑膜瘤的治疗中作用有限，通常用于局部治疗不可行的抢救情况。系统性治疗方法有效性的证据极其有限，大多数临床研究都是回顾性的或观察性的。国家综合癌症网络(NCCN)指南建议在无法进行额外切除或放疗的情况下，对疾病进展进行化疗。基于较低水平证据的NCCN指南推荐使用血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂(如舒尼替尼sunitinib)，贝伐单抗联合依维莫司（bevacizumab in combination with everolimus），或在某些情况下使用生长抑素受体激动剂(如奥曲肽octreotide)。有影像学进展的患者单独或联合依维莫司接受贝伐单抗治疗，显示神经功能衰退减缓。遗憾的是，到目前为止，包括达卡巴嗪、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱和替莫唑胺（dacarbazine, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, and temozolomide,）在内的几种全身药物几乎没有显示出任何益处，抗血管生成药物的小型研究也没有产生证实的结果。一项8名参与者的小型研究评估了贝伐单抗和依维莫司的使用，发现没有客观的肿瘤反应，但疾病稳定性延长。
其他最近的研究已经检查了传统的细胞毒性化疗药物在脑膜瘤治疗中的价值。例如，曲妥珠单抗（trabectedin），一种从红树海鞘(Ecteinascidia turbinate)中分离出来的抗癌化合物，被发现可以增强羟基脲、阿霉素和顺铂（hydroxyurea, doxorubicin, and cisplatin）在高级别脑膜瘤患者中的细胞毒活性。在另一项研究中，一项对动物和人类研究的体外回顾显示，化疗作为良性脑膜瘤的二线或三线治疗的潜力。该研究证明了考虑组织病理学良性变异的重要性，因为这一特征可能在肿瘤对特定化疗药物的反应性中具有重要意义。
7.未来的前景
脑膜瘤的复杂性和多变性阻碍了对脑膜瘤管理策略进行大型临床试验的努力。理想的治疗方案应以现有的回顾性和前瞻性数据为基础，但也应在考虑患者和肿瘤特异性因素的情况下根据具体情况进行修改。脑膜瘤的复杂性往往需要个性化和多学科的方法来优化管理，无论治疗选择如何，主要目标是保持患者的生活质量和维持神经功能，同时最大限度地减少治疗不良反应的风险。目前累积的BN003，将GTR后的2级脑膜瘤患者随机分为观察组和辅助放疗组，这是一个受欢迎的努力，为一个非常有争议的临床表现提供了高质量的数据。虽然放射治疗在治疗脑膜瘤方面非常有效，但与大多数辅助治疗一样，许多接受放射治疗的患者不会复发，因此无法从治疗中获益。然而，他们有因治疗而中毒的危险。精心设计的随机试验对于帮助临床医生和患者了解与治疗选择相关的益处和风险的大小至关重要。
正如WHO2021年更新的分类所反映的那样，随着我们对脑膜瘤分子基础的理解越来越深入，有理由乐观地认为，超出WHO分级和手术切除范围的特征将继续提高我们对患者进行风险分层和指导辅助治疗的能力。前瞻性和随机研究是将分子特征与临床结果联系起来的宝贵机会，有助于开发下一代要解决的问题。
对于手术切除和放疗后复发或进展的脑膜瘤，下一步可能涉及全身治疗来调节肿瘤的生长。尽管目前的系统治疗方案在疗效和证据方面都有限，但分子靶向治疗可能为一些患者带来希望。由肿瘤临床试验联盟和国家癌症研究所赞助的一项试验正在寻找潜在的分子治疗靶点，并招募AKT1、SMO和NF2突变的患者分别使用AKT、SMO和FAK抑制剂进行治疗。这些患者的结局数据仍在收集中，没有初步分析报告。在分子靶向癌症治疗的时代，患者特异性突变分析可以指导超适应证使用靶向治疗的选择。虽然目前证据有限，但有许多临床试验正在研究靶向治疗、免疫治疗和治疗方法，如表2所示。一旦局部治疗方法用尽，脑膜瘤缺乏治疗选择，在我们等待临床试验报告的同时，病例报告和系统治疗方法的一系列成功和失败将受到欢迎。
表2积极招募脑膜瘤治疗临床试验。
鉴于大多数脑膜瘤通常通过局部复发影响预后和生活质量，除了手术切除和电离辐射外，其他局部治疗也值得追求。肿瘤治疗电场(TTF)，即低能电场提供的抗有丝分裂治疗，在治疗胶质母细胞瘤取得成功后，正在研究其对脑转移瘤治疗应用。电磁装置NovoTTF-100A的试点研(NCT01892397)究正在进行中，用于诊断为复发性WHO 2级或3级颅内幕上脑膜瘤的患者。另一项(已获美国食品和药物管理局批准用于治疗多形性胶质母细胞瘤)联合NovoTTF-200A和贝伐单抗的II期研究目前正在进行中，用于治疗复发性或进展性脑膜瘤(NCT02847559)(表2)。这些研究和其他研究可能为复发性脑膜瘤的新治疗模式和替代攻击途径开辟道路。
结论
WHO 2021年标准的发布已正式将脑膜瘤分级进入分子时代，认识到TERT启动子突变和CDKN2A/B缺失的独立预后影响。颅内脑膜瘤的治疗策略包括观察、手术切除和放疗，其结果因肿瘤分级而异。最初的治疗策略取决于许多患者和肿瘤特异性因素，由于表现的多样性，最佳治疗应根据具体情况量身定制。2级和3级肿瘤需要更好的治疗方法，因为持续的不良预后。对于复发性或难治性疾病，全身治疗的结果令人失望，然而，随着对某些肿瘤分子驱动因素的认识的增加以及靶向这些驱动因素的药物的增加，有希望改善复发性和进袭性脑膜瘤患者的预后。
