《Neurooncology Advances》杂志 2024 年8月7日在线发表西班牙University of Barcelona的Marta Simó , Antoni Rodríguez-Fornells , Valentín Navarro ,等撰写的《减轻脑转移中放射性认知毒性:问题多于答案。Mitigating radiation-induced cognitive toxicity in brain metastases: More questions than answers》（doi: 10.1093/noajnl/vdae137. ）。
先进的全身疗法的出现，加上颅脑放射技术的使用，显著改善了多发性脑转移瘤(BM)症患者的预后，导致长期幸存者的显著增加。在这种背景下，辐射引起的认知毒性(RICT)的增加变得越来越重要。
在这篇批判性的叙述性综述中，我们讨论了旨在减轻RICT的临床试验所引起的争议。我们彻底检查了一些干预措施，如美金刚、脑转移瘤治疗期间或预防性的海马回避照射，以及立体定向放射外科(SRS)的认知安全性评估。我们的重点扩展到最近的神经科学研究成果，强调不仅要保护海马皮质，还要保护涉及神经动态网络的其他皮质区域及其在编码新记忆中的复杂作用的重要性。
尽管治疗取得了进步，但有效管理多发性脑转移患者、确定最佳时机以及放疗与全身治疗的整合仍然是需要进一步阐明的领域。未来的试验需要确定最佳适应证并确保SRS的安全性。此外，也需要解决新的全身疗法的影响和延迟照射对认知功能的潜在影响。纳入多种脑脊转移瘤患者并考虑不同治疗方案的包容性试验设计，对于推进管理RICT和脑转移瘤患者治疗的有效策略至关重要。
要点
●虽然3期试验表明使用美金刚和海马回避照射在减轻辐射引起的认知毒性方面有良好的影响，但这些试验提出了在完全接受之前需要彻底讨论的问题。
●海马保护照射依赖于一个越来越有争议的假设，可能不足以减轻与放射性认知毒性相关的广泛脑损伤。
●立体定向放射外科治疗多发性脑转移瘤的认知安全性，平衡疗效和安全性，仍然没有很好的定义。
放射治疗是癌症治疗的重要组成部分，与手术、细胞抑制药物以及靶向治疗和免疫治疗等新兴策略一起使用。然而，在治疗脑转移瘤(BM)时，放疗虽然对有限数目的脑转移瘤有效，但可能产生中长期不良反应，影响患者的生活质量和认知能力。
辐射引起的认知毒性(RICT)虽然常见，但并不完全与全脑放疗(WBRT)相关。它主要影响注意力和短期记忆，导致语言记忆和执行功能的中度到严重损害。虽然一些患者随着时间的推移表现出稳定性，但其他患者可能会发展为以步态改变、冷漠和锥体外系症状为特征的皮质下痴呆。先进的成像技术显示，海马和基底神经节等关键大脑结构的皮质厚度减少。此外，还观察到更广泛的白质损伤，特别是对穹窿、扣带回和胼胝体的影响。
临床前研究已经确定了辐射引起的认知衰退的几种机制。这些包括海马神经前体增殖减少和分化改变、氧化损伤引发的炎症反应、微血管变化、成熟神经元树突形态改变、成熟海马神经元生理功能受损以及小胶质细胞的持续激活。
在过去的十年中，由于出现了新的和更有效的全身疗法，导致长期幸存者的大幅增加，认知毒性变得更加重要。尽管治疗取得了这些进步，但有效管理多发性脑转移瘤患者，确定放射和全身治疗的最佳时机和整合仍然是一个复杂的问题。然而，最近的临床试验侧重于通过美金刚、海马放射回避(HA)或立体定向放射外科(SRS)等干预措施来预防RICT，而不是WBRT，已经报告了有希望的结果。
这篇批判性的叙述性综述的目的是将这些开创性的第三阶段研究结果的意义和概念化置于背景中。此外，我们回顾并参考了其他研究，以提供对导致所分析的3期试验发展的背景的全面理解。
美金刚胺神经保护
RICT的潜在机制之一涉及谷氨酸水平的增加和N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDARs)的过度刺激。NMDARs在维持突触可塑性方面发挥着关键作用，突触可塑性是记忆和学习的基本机制。这一机制促使人们有兴趣探索美金刚，一种非竞争性NMDAR拮抗剂，作为缓解RICT的潜在干预措施。值得注意的是，这项对美金刚的研究是基于导致其被批准用于治疗中度至重度阿尔茨海默病的相同病理生理机制。
在RTOG 0614 III期研究中，508名接受WBRT的实体瘤和BM患者被随机分配接受美金刚或安慰剂治疗作者观察到，在接受美金刚治疗的WBRT患者中，主要终点(延迟回忆言语记忆)有明显的改善趋势，但没有统计学意义(P = .0587)。次要终点，6个月时认知功能衰竭时间(TCF)有显著改善，这有利于美金刚组(54%的患者出现认知功能障碍，而安慰剂组为65%)。然而，试验期间大量患者的流失(约50%)可能影响了研究的内部有效性。附加的次要认知终点，包括执行功能——通常在RICT的背景下发生改变——产生了不一致的结果。
尽管在临床实践和正在进行的试验中，美金刚越来越被认为是接受骨髓转移治疗的患者的标准治疗方法，但美国和欧洲的指南仍然存在差异。
对结果的解释存在一些问题和担忧。尽管患者组在基线时就可能影响认知的变量(不包括未考虑的心血管合并症)进行了很好的平衡，但患者的显著减少引发了对可评估队列潜在偏倚的担忧。此外，在评估和解释主要认知结果(延迟回忆言语记忆)时没有特别考虑颅内进展;它仅包括在次要终点(TCF)中。总的来说，虽然认知能力下降与生活质量和功能状态之间存在相关性，但值得注意的是，一些相互矛盾的结果已经出现。此外，确定最小的临床重要差异，特别是关于认知测试分数的适度下降，仍然不确定。几十年来，这一直是认知研究中一个持续存在的问题，特别是在评估抗胆碱能药物和其他痴呆症药物的疗效时。广泛认可的有限结果强调了这些药物在痴呆管理中的真正影响，尽管只是监管部门的批准(图1)。
图1。关于预防辐射引起的认知毒性(RICT)的争论。
海马回避-全脑放射治疗(HA-WBRT)缓解神经毒性
海马回避型WBRT (HA-WBRT)选择性地限制海马区域的辐射剂量，以保持认知功能。然而，多年来积累的临床和神经影像学证据表明RICT的范围超出了海马结构。保存海马和周围内侧颞叶皮层(MTL)干细胞对编码新信息和学习至关重要的观点来自Gondi等人的原始文章。这一建议也依赖于观察到齿状回的辐射减少了神经发生，导致颗粒细胞数量减少。这种下降可能会阻碍它们在促进依赖学习的可塑性方面的作用然而，海马齿状回中成体神经发生的存在和程度越来越有争议。最近，对来自人类供体的嗅皮层（entorhinal）-海马复合体的5个亚区进行单细胞RNA测序，与其他物种相比，在其他物种中观察到神经祖细胞，但在人类中没有，这表明成人中不存在作为内源性过程的重要神经发生
此外，癌症治疗后的认知障碍可能由其他神经生物学机制引起，如髓磷脂稳态和可塑性的破坏。这种机制包括髓磷脂结构的适应性变化，由神经元活动驱动，神经元活动调节电路功能并优化认知功能。此外，小胶质细胞激活在调节突触连通性中起着重要作用，通过以活动依赖的方式去除突触，从而改变神经网络。小胶质细胞和神经元之间的复杂关系使它们能够协同修改白质结构和功能连接，这两者对于有效的信息处理都是必不可少的。癌症神经科学这一新兴领域的最新研究正在重塑我们对神经元、神经胶质细胞和癌症进展之间复杂相互作用的理解。这促使人们考虑保存现有神经网络和胶质细胞的效率可能如何影响脑癌中神经和免疫系统之间的重要串扰。
此外，最近的神经科学研究，强调神经网络动力学，已经确定了内侧颞叶，皮层和皮层下网络在记忆中的复杂相互作用，特别是在控制信息检索中。例如，最近的证据表明，默认模式网络在记忆检索和自传式记忆中明显参与。这种从关注简单和局部区域到考虑并行神经网络维持复杂认知过程的作用的转变，导致了多记忆系统理论的提出。
这一理论得到了复杂网络相互作用的支持，其中包括双侧前额叶皮层、默认模式网络、顶叶(包括后扣带皮层)、皮层下区域和内侧颞叶。为了将记忆和学习作为放疗患者的关键结果，必须考虑这种新兴的并行记忆系统框架，强调在这些参与长期知识存储和控制检索的复杂网络中保留结构和功能连接的重要性。保留海马体皮层对于编码新信息很重要。然而，WBRT对其他皮质区域和弥漫性白质的影响，影响结构连通性，可能会损害这些网络的最佳性能。这可能会影响记忆和认知，影响患者的整体生活质量。
海马回避-全脑放射治疗(HA-WBRT)治疗脑转移瘤
两项小型2期试验，一项是随机的，另一项是与历史队列进行对比，比较了HA-WBRT与常规WBRT。这些试验表明HA-WBRT可能在保留言语记忆功能方面有轻微的优势。随后，为了证实HA-WBRT和美金刚的疗效，NRG CC001试验，一项3期随机临床试验，随机分配518名患者接受常规WBRT或HA-WBRT，均联合美金刚37有趣的是，随机分配的患者数量高于样本量计算中预先指定的数量。此外，NRG CC001试验面临与RTOG 0614试验相似的挑战，患者数量明显减少。在评估认知时未考虑脑转移瘤进展的潜在影响。与美金刚RTOG 0614试验和之前HA-WBRT的2期试验不同，这里的主要终点是TCF，显示出相对于HA-WBRT +美金刚，认知能力下降显著降低26% (59.5% vs 68.2%常规WBRT +美金刚;0.74人力资源)。
考虑到BM人群的异质性、患者退学率、结果评估的差异以及当前HA-WBRT研究(NRG CC001)和RTOG 0614试验之间的定义，出现了显著差异，特别是在TCF终点的比较中。尽管在年龄、性能状态和总体存活率方面具有相似的BM种群，但这些差异仍然存在。首先，NRG CC001和RTOG 0614试验中WBRT +美金刚组6个月时的TCF显示出显著差异(NRG CC001为68%，RTOG 0614为54%)，NRG CC001试验中患者的TCF与RTOG 0614试验中安慰剂组的TCF更接近(68%对65%)。这表明接受WBRT的BM患者，无论有无美金刚，在6个月时表现出相当的认知障碍率。此外，次要终点也存在不一致，例如言语记忆或执行功能的延迟识别，以及生活质量和患者报告的结果。尽管在研究人群定义、内部效度、效应大小和结果解释方面存在争议，但研究结果确立了HA-WBRT和美金刚联合治疗不适合SRS治疗的多发性脑转移患者的标准治疗(图1)。
根据这些试验的分析，一个设计认知神经毒性试验的关键问题出现了:最合适的主要终点是什么?标准化主要认知终点可以增强研究之间的可比性，促进对认知结果的更全面评估。有关详细信息，请参见图2。
图2。评估辐射引起的认知毒性(RICT)的建议框架。
需要考虑的另一点是HA- wbrt的可行性受到BM分布和用于定义HA区域的边缘的影响。尽管海马受损伤相对较低(3%-8%)，但在多发性脑转移瘤患者中，保留海马可能是一项挑战，确定HA区域，通常有5毫米的边界，需要先进的治疗计划技术，如调强放射治疗或体积调制弧治疗，以提高可行性NRG CC001试验的二次分析表明，其他患者特异性因素，如预后、基线认知障碍或肺癌组织学，也能从HA-WBRT中获得不同的认知保留益处总之，先进的规划技术和仔细考虑患者具体因素对于HA-WBRT的可行性至关重要。
小细胞肺癌人群海马回避-预防性颅脑照射(HA-PCI)
为了进一步推动这一争议，在接受预防性颅脑照射(PCI)的小细胞肺癌(SCLC)患者中进行了类似的临床试验。两项已发表的比较HA-PCI和标准PCI的随机3期试验显示了相互矛盾的结果。第一项3期试验(n = 150)显示，与单独PCI相比，HA-PCI在3个月时的认知衰退(言语记忆)率显著降低(5.8% vs 23.5%) 42;而第二项试验(n = 168)发现，接受HA-PCI治疗的患者在4个月时的认知失败(言语记忆)发生率较高，与单独接受PCI治疗的患者相似(29%对28%)
2023年，一项比较HA-PCI +美金刚和PCI +美金刚(n = 392)的3期试验(NRG CC003)的初步结果显示，在6个月言语记忆评分的主要终点上，两组之间没有差异然而，HA-PCI +美金刚组的认知失败较少，这是次要终点。此外，最近的一项研究报道，与PCI相比，接受HA-PCI的患者海马萎缩的轻微减少与认知结果的差异无关。这两种放疗技术都与其他部位灰质和白质的下降有关，而不考虑海马的保留这表明，结合先进的成像技术可以为放射治疗对大脑结构和功能的神经认知影响提供有价值的见解。参见图2。
另一方面，最近一项包含109项PCI研究的系统综述和荟萃分析发现，PCI的生存获益主要体现在那些通过MRI诊断为无症状脑转移的SCLC患者中。这表明先前报道的生存获益可能归因于颅照射的治疗作用而不是预防作用。鉴于这种不断发展的认识，需要前瞻性试验来检验PCI对SCL患者生存的影响。
立体定向放射外科治疗多发性脑转移瘤的认知安全性
虽然与单独的SRS相比，WBRT改善了颅内肿瘤控制，但它并不能带来生存益处，而且与认知能力下降的增加和对生活质量的不良影响有关早期随机试验(NCCTG N0574)评估了1至3例脑转移瘤患者(n = 213)在SRS中加入WBRT与单独使用SRS治疗的效果，结果显示，3个月时认知能力显著下降(WRBT加SRS组为91.7%，单独使用SRS治疗组为63.5%)，并持续到6个月和12个月。2017年，一项3期试验(NCCTG N107C;n = 194)表明，脑转移瘤切除后的辅助SRS治疗可改善认知结果(6个月时SRS的认知损伤率为52%，而WBRT为85%)，但与WBRT相比，生存率没有降低，但颅内脑控制率较低。48见图1。
然而，使用SRS具有放射性坏死的固有风险(4%-15%)，这种情况对临床反应评估提出了挑战，通常需要长期使用类固醇，这可能导致停止免疫治疗。尽管存在这些挑战，SRS治疗仍成为一种有吸引力的治疗选择，其疗效比WBRT更有利于认知。
尽管强有力的证据支持SRS治疗数量有限的脑转移，但在大量脑转移病变的病例中使用仍存在争议。一项大型多机构前瞻性非随机纵向研究纳入了1194例1 - 10个脑转移瘤患者(最大累积体积≤15ml)，这些患者接受SRS治疗，2 - 4个患者的总生存率与5 - 10个患者相比不差随后使用迷你精神状态检查(MMSE)进行的二次分析显示，6%-9%的患者在4个月和12个月时出现认知能力下降，基于BM的数目没有显着差异。然而，MMSE虽然对已确诊的痴呆有效，但在检测中度认知障碍方面基本不敏感。这可能解释了与比较SRS和WBRT的开创性试验相比，认知退化的差异。这强调了同质化研究方法的重要性，特别是在定义认知障碍和标准化认知测试方面。要进一步了解我们提出的评估RICT的框架，请参见图2。幸运的是，正在进行的试验，如NCT04277403或NCT03550391，专门侧重于评估脑卒中患者接受SRS治疗的认知结果，将为多发性脑卒中患者的最佳治疗策略提供有价值的见解。
结束语
关于提高WBRT耐受性的研究工作的核心问题需要重新审查。QUARTZ 3期试验，特别是在预后不良的患者中，表明WBRT与最佳姑息治疗相比，并没有显著的生存或生活质量优势。然而，存在争议，特别是围绕其在具有良好预后因素的患者中的潜在效用，如二级分析所示。
虽然改进的WBRT技术理论上具有神经认知方面的好处，但它们对RICT的影响似乎微乎其微。HA-WBRT依赖于一个越来越有争议的假设，可能不足以减轻与RICT相关的广泛脑损伤。尽管三期试验倾向于使用HA-WBRT +美金刚，但这些试验的临床结果缺乏一致性，导致这些预防措施在减轻RICT整体认知影响方面的有效性存在不确定性。另一方面，SRS治疗成为多发性转移患者最激进的局部治疗方法，但其认知风险，特别是在长期受益于免疫治疗或靶向治疗的幸存者中，值得考虑。
虽然目前还没有建立治疗RICT的标准，但一些临床前研究已经出现了非药物干预措施，如运动，以及针对神经炎症的有前途的药物方法。因此，目前正在进行几项关键性临床试验(I/II期)来评估它们的有效性，包括运动(NCT03169075)、锂(NCT01486459)、肾素-血管紧张素系统阻断剂雷米普利(NCT03475186)和过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂吡格列酮(NCT01151670)
对于脑脊髓炎背景下评估RICT的最佳主要神经认知终点，建立共识也是至关重要的。这种标准化对于协调试验设计和阐明认知变化对日常生活活动的实际影响至关重要。TCF似乎是BM认知评估的合理终点。
未来的试验必须仔细确定适合SRS治疗的病变数目量和总体积，平衡疗效和安全性。此外，探索对中枢神经系统具有潜在高外显率的新药的试验应该更具包容性，允许未经局部治疗的多发性脑转移瘤患者参与，特别是无症状或无症状脑转移患者。这种设计可以在不排除常见临床情况的情况下，对新药及其对生存的影响进行适当的评估。这种方法将有助于为多发性脑转移患者规划和测序治疗，避免在非常特殊的临床情况下进行广泛的放射治疗。
