《Advances on Radiation Oncology》杂志. 2024 年4月16日在线发表美国The Ohio State University James Cancer Center的Rituraj Upadhyay , Joshua D Palmer, Brett G Klamer ,等撰写的《立体定向放射外科治疗≥15个脑转移瘤的安全性和可行性Safety and Feasibility of Stereotactic Radiosurgery for Patients with 15 or more Brain Metastases》（doi: 10.1016/j.adro.2024.101509.）。
背景:
尽管全脑放疗的神经认知预后较差，目前对于≥15个脑转移瘤(BM)患者的标准治疗是全脑放疗(WBRT)。我们分析了我们用立体定向放射外扩(SRS)治疗这些患者的机构经验，目的是评估安全性、认知结果和生存指标。
癌症患者脑转移瘤的发病率一直在稳步上升，部分原因是更好的成像技术的可用性，以及癌症治疗的进步，使原发肿瘤得到控制的患者能够存活更长时间。高达30%的成年癌症患者在其一生中会发生脑转移。传统上，多发性脑转移瘤患者的中位生存期<6个月，通常需要全脑放疗(WBRT)。WBRT虽然在控制多发性脑转移中具有重要作用，但由于常规WBRT对健康脑组织的无差别影响，通常在治疗后3个月就会导致神经认知能力下降，并损害患者的生活质量。立体定向放射外科(SRS)作为一种精确的、无创的放射方式，提供了一个独特的机会，以更高的精度靶向多发性脑转移，保留周围的正常脑组织，降低认知能力下降的风险。SRS与良好的局部肿瘤控制和最小的副作用相关，现在被认为是1至4个脑转移瘤患者管理的标准医疗。
在过去的几年中，在先进的成像方式、治疗计划和分割内图像引导的推动下，SRS治疗领域取得了重大进展。尽管传统上认为SRS治疗用于4个以上脑转移瘤的患者，但它越来越多地用于5个或更多病灶的患者。最近的研究表明，SRS在治疗5个或更多脑转移瘤的患者中是有效的。这些研究还提出了一个假设，即肿瘤的总体积而不是转移瘤的数目可能是决定多发性脑转移瘤患者预后的驱动因素几个较小的系列研究现已证实，较高的颅内负荷(脑内转移瘤的体积较大)而不是转移瘤的数目预示较差的预后。
然而，尽管SRS治疗有很大的潜力，但证实SRS治疗在多发性脑转移患者治疗中的应用的证据缺乏，大多数15个或更多个转移瘤的患者继续接受WBRT治疗。为了进一步扩大SRS在这组患者中的适应症，我们分析了我们用SRS治疗15个或更多个脑转移瘤患者的机构经验。我们打算阐明该患者队列中与SRS治疗相关的疗效、安全性和临床考虑。此外，我们的目标是确定这组患者的长期生存预测因素，这可以进一步帮助选择一组最适合SRS治疗而不是WBRT的患者。
方法:
纳入2014年至2022接受年1 - 5次分割SRS治疗≥15个脑转移瘤的患者。使用患者报告结果测量信息系统(PROMIS)评分客观评估认知结果。生存分析采用Kaplan-Meier法，组间比较采用log-rank检验。
病人的选择
经我们的机构伦理审查委员会和数据监测委员会批准，我们确定了2014年1月至2022年12月在我们机构接受SRS治疗脑转移瘤的所有患者。研究纳入标准包括:(1)在一个疗程中接受SRS治疗的15个或更多个离散性脑转移瘤患者;(2)单次分割或多次分割SRS，定义为每次分割至少5Gy的剂量，以5次或更少的分割给予。在多个疗程中接受零散分次疗程或分阶段（Patients undergoing split course or staged SRS）SRS治疗总共15个或更多病变的患者被排除在外。
辐射模拟和治疗计划
所有患者都有至少1.5T的薄层磁共振成像，并在放射外科前在多学科会议上进行讨论。患者在Varian Edge直线加速器上使用非共面体积调制电弧疗法(VMAT)或HyperArc进行治疗。患者使用Qfix Encompass热塑性口罩模拟仰卧，并在6°自由度的机器人沙发上进行治疗，每日kV锥束CT图像引导，并使用瓦里安光学表面监测系统进行表面引导放射治疗。在SRS治疗2至3周内获得的融合对比增强MRI图像上绘制总肿瘤体积(GTV)。典型的计划靶体积(PTV)边缘为2mm，尽管靠近关键结构(如脑干和光学结构)的肿瘤使用较小的边缘为1mm。每个病变的体积由医生定义的轮廓确定，并从治疗计划软件中收集。放疗计划采用单等中心多靶点(SIMT)方法，该方法允许同时使用VMAT对多个脑转移瘤进行局灶治疗。处方的典型放射剂量取决于分次治疗，但对于大多数分次治疗的患者，对PTV的边际剂量为24 Gy，同时对GTV的综合增强为27 Gy。
随访
每隔2 -3个月对患者进行SRS治疗脑MRI增强随访，包括灌注MRI。如果诊断出局部或远处治疗失败，则根据患者的病情和临床表现状况，对患者进行手术切除、额外SRS或WBRT的补救性治疗。最后一次门诊就诊、影像或接触日期用于筛选分析时存活的患者。提取每个疗程的患者水平和肿瘤水平数据。如果患者接受了多个疗程的SRS，则将所有疗程分别纳入。还收集了剂量学数据，包括GTV和PTV体积。收集的随访数据包括局部治疗失败、颅内进展、柔脑膜失效、总生存期(OS)、补救性WBRT、补救性WBRT时间、放射性坏死(RN)和RN发展时间。局部肿瘤控制采用神经肿瘤学-脑转移瘤疗效评估指南(RANO-BM)进行评估需要进一步放疗的新病灶被归类为颅内进展。局部治疗失效的病灶单独分类。通过外科病理或MRI灌注和扩散来定义RN，并使用国家癌症研究所CTCAE 5.0版本进行分级(1级:无症状;2级:症状中度，需要使用皮质类固醇;3级:症状严重，需要医疗干预;4级:危及生命，需要紧急干预;5级:死亡)。其他不良事件也使用CTCAE版本5.0.20进行分级，从电子病历(EMR)中提取随访细节，并回顾个体MRI图像，以确定哪些治疗转移与RN或局部进展相关。还收集了有关全身治疗的数据，包括细胞毒性化疗、免疫治疗(任何免疫检查点抑制剂)和/或口服靶向治疗。基于先前描述的方法，对原发性乳腺癌、肺癌、肾癌、胃肠道癌和黑色素瘤患者计算诊断特异性分级预后评估(dsGPA)评分21,22
认知结果
认知结果使用NIH患者报告结果测量信息系统(PROMIS)-8短格式评分，使用神经系统疾病生活质量(neuroqol)测量系统的认知功能工具包进行客观评估。23,24,25 PROMIS的简短项目针对认知功能的积极自我评估，如“我的记忆力和往常一样好”和“我已经能够集中注意力了”。认知担忧项目的措辞是消极的，表达了同样领域的担忧，比如“我的思维一直很慢”和“我在需要思考的不同活动之间来回转换有困难”[“My thinking has been slow” and “I have had trouble shifting back and forth between different activities that require thinking.”]。两个子量表上的项目都使用5分的评级，从“一点也不”到“非常”( “not at all” to “very much.”)。将项目相加以创建每个子量表的总分。PROMIS认知量表已被证明是一种短小、可靠、心理计量学上合理的评估神经系统疾病患者功能和健康的方法
特定的目标/端点
我们的主要终点是3级或更高级别的放射性坏死(RN)。次要终点是神经认知能力下降>5分(使用串行PROMIS8评分)，局部控制，颅内无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
结果:
总体而言，118例患者接受了124个疗程的基于LINAC的SRS。每疗程治疗的病灶中位数为20(范围15-94)个。大多数患者接受3次SRS治疗，剂量为24Gy(81.5%)。在SRS治疗时，19.4%的患者既往接受过WBRT, 24.2%的患者既往接受过SRS。任何级别放射性坏死(RN)和≥3级放射性坏死的发生率分别为15.3%和3.2%。当评估纵向PROMIS评分趋势时，31例患者中有25例的PROMIS评分稳定/改善。先前未接受脑RT治疗的患者中位生存期较长(7.4个月vs 4.6个月，P = 0.034)。12个月局部控制率为97.6%，远处颅内功能失效的累积发生率为46%，死亡是一个竞争事件(95% CI, 36%， 55%)。神经性死亡率、脑膜疾病发生率和在一年内补救性WBRT的免除率分别为89%、94.6%和84%。
从2014年1月到2022年12月，共有118例患者接受了124个疗程的SRS治疗，每个疗程治疗15个或更多个的脑转移灶。每位患者治疗的平均和中位数病变数分别为24.8和20(范围15-94)。患者特征详见表1。患者在放射外科治疗时的中位年龄为61.6岁(IQR为51.4-69.5)。最常见的原发肿瘤组织是肺(47.6%)，其次是黑色素瘤(21.0%)和乳腺(14.5%)。使用的SRS治疗中位剂量为24 Gy(范围18-30 Gy)， 87.9%的患者接受3次每日总辐射剂量。共有43.5%的患者在诊断时发生脑转移，29.0%的患者在SRS治疗时没有或控制全身性疾病。共有22.6%的患者接受了1个或更多个脑转移瘤的手术(术前放疗39.3%，术后放疗60.7%)，而89.5%的患者在SRS治疗后接受了全身治疗。
在SRS治疗时，19.4%的患者既往接受过WBRT, 24.2%的患者既往至少接受过1个SRS疗程，79例患者既往未接受任何脑部RT(“未接受过[naive]脑部RT ”)。接受补救性SRS治疗的患者中位脑转移速度为22/年。然后我们把人群分为未接受过脑部RT的患者,也就是说,那些收到先期SRS治疗≥15个转移瘤(n = 79)、和那些之前接受过脑RT (WBRT或SRS)的SRS≥15个转移瘤(n = 39)(表1)。未接过脑RT患者在脑转移瘤诊断时的平均年龄较高(P =0.016),SRS 治疗时颅外疾病控制率低(P =0.04),和较高的平均总GTV体积(P <0.001)。该组患者也更频繁地接受脑转移瘤手术(P < 0.001)。在所有定义dsGPA的患者中，dsGPA评分中位数为1.5 (n = 118;肺- 1.5;乳房- 1.75;黑色素瘤- 1.5;肾- 1.75;胃肠道- 1.5)。总体而言，45例(38.1%)患者的dsGPA为1.0或更低。
与治疗相关不良事件和认知结局
表2报告与治疗相关的毒性。在中位随访5.1个月时，任何级别RN和3级或更高级别RN的发生率分别为15.3%和3.2%。6个月和12个月时任何级别RN的精算发生率分别为10.8%和28%，而症状性(2级或更高级别RN)的发生率分别为3.1%和13.2%。RT术后新发癫痫3例(2.4%)，1级脱发3例(2.4%)，主观认知能力下降5例(4.0%)。
38例患者获得客观认知数据(补充表E1)。SRS治疗后基线、3m、6m和9m的平均PROMIS评分分别为32.0、31.6、30.4和28.7(图1)。当6个月的纵向趋势可用时，31例患者中有25例(80.6%)的PROMIS评分稳定(n = 20)或改善(n = 5)。总体而言，6例患者的PROMIS评分下降>5分，其中2例患者出现肿瘤进展，而1例患者出现放射坏死、补救性WBRT和鲁比素（lurbinectedin）评分下降;47.4%的患者在末次随访时PROMIS评分>35。
局部控制和生存结果
整个队列的中位随访时间为5.1个月，而在最后一次随访时仍然存活的患者为8.9个月。反向Kaplan-Meier法中位随访时间为17.8个月(95% CI, 10.5-25.1个月)。治疗失效的模式见表3。整个队列的SRS中位总生存期为5.8个月(95% CI, 4.6-7.8个月;图2A)， 12个月OS为29.7%。未接受过脑RT 患者的中位OS明显更高(7.4个月vs 4.6个月，P = 0.034;图2 c)。从脑转移瘤诊断日期计算，总体中位OS为11.3个月(95% CI, 7.2-15.3)，未接受过脑RT患者的中位OS为9.2个月(6.5-11.8)。表3还描述了按原发组织学划分的中位OS。
表4显示了OS预测因素的单因素Cox回归分析结果。在整个队列中，没有先前的WBRT或SRS (P = 0.038)，更高的KPS (P = 0.002)和SRS后的全身治疗(P < 0.001)预测OS的改善。对于未接受过脑RT 患者，RT时年龄(P = 0.038)和免疫治疗使用(P = 0.035)也预测OS。病变数量、GTV体积或PTV体积对生存结果没有影响。在多变量模型的混杂预测因素中，先验脑RT (HR, 1.87, 95% CI, 1.17-2.99;P = 0.009)， KPS≥80 (HR, 0.48, 95% CI, 0.28-0.83;P = 0.012)仍然是生存的重要预测因子(补充表E2)。
12个月精算局部控制率为95.2% (95% CI, 92.3%-98.1%)，而12个月时远端颅内衰竭的累积发生率为46% (95% CI, 36%， 55%)，死亡是一个竞争事件。SRS后中位颅内无进展生存期为2.7个月(95% CI, 2.1-3.8;图2 b)。共有6.5%的患者出现了轻脑膜疾病进展，19.4%的患者需要补救性WBRT。在以死亡为竞争因素的Fine和Gray竞争风险分析中，12个月无神经性死亡、脑膜疾病和补救性WBRT分别为89%、94.6%和84%。补充表E3-6展示了单变量回归模型，估计了神经系统死亡、脑膜疾病、补遗性WBRT和远端颅内进展的风险比，其中无相应事件的死亡是一个竞争事件。在RT时进行颅外控制的患者神经系统死亡风险显著降低(HR, 0.35;95% ci, 0.14-0.89;P = 0.028)，而先前接受过脑部RT的患者远端颅内进展的风险明显更高(HR, 2.15;95%CI, 1.24-3.73;P = .006)。
长期的幸存者
总体而言，我们的队列中有24例患者(19.3%)存活超过1年，中位OS为21.4个月。该组治疗的脑转移瘤中位数为18例(范围15-32例)。在这些患者中，认知方面，9名患者中有8名(89%)的PROMIS评分没有随着时间的推移而下降。在单因素分析中，这些长期幸存者中，更年轻(中位年龄59岁vs 64岁，P = 0.048)、KPS为90 - 100 (66.7% vs 39%， P = 0.003)、接受全身治疗(100% vs 87%， P = 0.052)和发生RN(任何级别RN 37.5% vs 10%;3级RN 16.7% vs 0%;P =0.002)。SRS治疗时，SRS治疗剂量、脑转移灶数目、性别、原发肿瘤组织学或颅外控制无差异(补充表E7)。
讨论：
我们的研究是对单独使用SRS治疗的15个或更多个脑转移瘤患者的最大分析之一。我们的研究结果表明，SRS用于该患者群体是安全的，3级或更高级别不良事件发生率低。只有5%的患者在12个月时经历了3级或更高的RN，这与其他评估SR的历史研究相当。我们队列的中位OS为5.8个月，而未接受过治疗（treatment-naïve）患者的中位OS为7.4个月。在我们的研究中，中位dsGPA评分为1.5，对应于脑转移瘤初始治疗后的中位生存期为6.5个月(肺)、9.4个月(乳腺)、7.3个月(肾脏)和4.7个月(黑色素瘤)，通过原发组织学评估，我们的患者有相似的中位OS(表3)。
Chang等和Brown等先前的随机研究评估了1 - 3个新诊断的脑转移瘤患者的SRS或SRS联合WBRT的中位生存期为7.4 - 10.4个月。此后的多项试验表明，仅SRS治疗的10个转移瘤患者中存在类似的OS。Yamamoto等人评估了他们治疗近1200例1 - 10个脑转移瘤患者的经验，结果表明，单纯SRS治疗时，2 - 4个脑转移瘤患者的OS与5个或更多个脑转移瘤患者的OS无差异。两组患者SRS治疗后的中位总生存期均为10.8个月。同一组的一项回顾性研究报告，2 - 9个病变患者的中位生存期为6.8个月，而≥10个病变患者的中位生存期为6.0个月。在另一项研究中，981例接受SRS治疗的>10个脑转移瘤患者的中位生存期为5.5个月，与我们的研究相似最近的一项荟萃分析包括2360例接受SRS治疗的10+个脑转移瘤患者，报告12个月总OS为30.5% (95% CI, 20.5%-42.7%)值得注意的是，这些研究都没有专门描述>15个转移灶患者的预后。
上述研究的一个相关发现是，在4个月的认知能力下降方面，SRS比WBRT联合SRS好近30%(52%对24%)。N0574研究表明，WBRT的认知能力下降较高(52.9% vs 20%)。RTOG 0933显示，在4个月时，HA-WBRT认知衰退(延迟回忆)的概率为33%，与WBRT历史对照组相比显著降低。在日本的SRS单臂研究中，小于5个转移灶的患者的MMSE评分和长期并发症发生率与5 - 10个转移灶的患者的相似。Palmer等最近对N107C临床试验进行了二次分析，比较SRS和WBRT治疗<5例切除的脑转移瘤，发现在所有时间点，SRS治疗的认知恶化发生率(37%-60%)低于WBRT治疗的(75%-91%)。认知退化的差异早在RT后3个月就开始了，事实上，SRS和WBRT之间的差异在3个月时最高(37%对88.9%)。虽然NIH PROMIS评分在评估神经认知结果的试验中相对较少使用，但在常规临床实践中实施该问卷相对容易，所需的额外测试时间最少。最近的研究也证实了PROMIS功能评分在癌症治疗中的作用，并为解释评分的临床意义提供了指导。在中位随访5.1个月时，我们的队列中使用这些评分的显著认知能力下降率<20%，尽管该系列数据仅适用于有限数目的患者。
最近的研究正在评估4至15个脑转移瘤患者的SRS与WBRT。Li等人最近在ASTRO 20120.10上发表了一项比较SRS与WBRT对4至15个非黑色素瘤脑转移患者的III期随机对照试验的早期结果，尽管该研究提前终止，但他们报告了SRS治疗在1个月(P = 0.033)、4个月(P = 0.041)和6个月(P = 0.012)时记忆功能改变的临床意义和统计学意义显著。在可评估生存期的患者中，SRS组和WBRT组的中位OS(7.8个月vs 8.9个月)、局部控制(95% vs 87%)和远处脑kong (60% vs 80%)在统计学上相似。在另一项研究中,Zindler等在荷兰和MAASTRO组患者随机4到10 BM的最大病变直径2.5厘米,最大累积病变体积30立方厘米。WBRT (20 Gy 5次分割)或SRS (15 - 24 Gy 1次分割),发现一年生存率WBRT的为31%，SRS的为57%和,SRS组患者生活质量保持持续高于那些WBRT组。由于患者和转诊者对SRS的偏好导致收益不佳，该试验过早结束。
在Minniti等最近的另一项研究中，研究人员使用单等中心多靶点技术(SIMT)单独SRS治疗了40例10个或以上脑转移瘤患者(中位病灶数13，范围10-21)，1年生存率和局部控制率分别为65%和86%。放射性坏死7例。与这些研究相比，我们的患者群体具有更多的不利特征，每位患者的中位数病变数为20(范围15-94)；因此，我们的生存结果预计会略低于这些患者群体。
在我们的研究中，1年内远处颅内失效的累积发生率为46%。这与早期评估SRS治疗1 - 3个转移瘤的的随机研究相似。Chang等报道了单独SRS治疗的1年中枢神经系统无复发率为27%，而SRS联合WBRT治疗的1年中枢神经系统无复发率为73% (P = 0.003)，而在N107C的二次分析中，单独SRS治疗的1年总体颅内控制率为40.7%，而WBRT治疗的1年总体颅内控制率为81.5% (P = 0.003)。虽然WBRT在颅内控制方面的益处是明确的，但它并没有提供任何额外的生存益处。我们还观察到，1年无神经性死亡和柔脑膜疾病的发生率相当高，分别为89%和94.6%。经颅外疾病控制的患者在放射外科治疗时的神经死亡风险显著降低。
许多最近和正在进行的临床试验通常侧重于使用任意数量的病变作为SRS资格的标准。最近的报告表明，总治疗体积而不是转移的绝对数量可能是最重要的生存预测因子。Likhacheva等报道，肿瘤体积是局部控制的预测指标，总体积> 2cc的风险比为4.56。 Kim等人报道，累积肿瘤体积大于中位数7cc时，与不良预后相关。然而，这两项研究中治疗的转移病例中位数均为2例(范围1-13)。在我们的研究中，每位患者的中位总GTV为7cc(四分位数范围为2- 16cc，范围为0.4-98.5 cc)。我们没有观察到基于治疗的病变数量或体积的生存差异。
一些正在进行的试验正在评估SRS和WBRT。CCTG/Alliance CE7是一项正在进行的组间III期临床试验，评估SRS和WBRT治疗5个或5个以上脑转移瘤患者(NCT03550391)。另一项正在进行的试验，全脑照射或立体定向放射外科治疗5个或更多个的脑转移瘤(WHOBI-STER)，正在比较SRS和WBRT之间的神经认知结果和日常活动自主水平(NCT04891471)。NRG BN-009 III期临床试验目前正在招募远处颅内进展且脑转移速度≥4 /年的患者，并将他们随机分为单独SRS或SRS +海马回避型WBRT两组。我们的患者群体在先前的放疗后接受补救性SRS治疗，脑转移的中位速度为22/年。
我们的研究有几个局限性，包括固有的回顾性设计和异质性的患者群体。另一个限制是纳入了先前接受过脑照射的患者，以保持合理的样本量，尽管我们试图根据先前接受的脑辐射对结果进行二分类。此外，我们的患者中有有限数量的客观认知数据可供分析。我们在2019年至2020年定期开始使用PROMIS8分数进行神经认知评估;因此，在此之前接受治疗的患者没有可用于审查的神经认知数据。此外，考虑到本研究的回顾性性质，并不是强制要求患者填写神经认知问卷，患者不填写问卷的潜在原因包括患者的选择。
综上所述，将放射外科整合到多学科方法中用于治疗15个或更多个转移瘤的患者是有希望的，这些患者有望存活足够长的时间，从而受益于SRS比WBRT的认知保护效果。改进的磁共振成像已被证明是一个高度敏感的测试，以确定颅内疾病的真实程度。考虑到较长的患者生存期，WBRT后认知能力下降的显著可能性和缺乏改善认知能力的良好治疗选择是有问题的。我们所有的患者都接受了基于LINAC的无框架SRS治疗，采用单等中心技术，可以无创、快速、准确地同时靶向多个转移灶。通过进一步的研究和临床调查，我们希望适当地选择适合SRS治疗的患者，以改善患者的预后，最终为这些患有晚期癌症和脑转移瘤的患者带来更好的生活质量和延长生存期。
结论:
我们在此提出了评估≥15个脑转移患者SRS治疗的最大研究之一。SRS治疗是安全的，具有良好的认知结果，并且在该人群中评估WBRT的当代研究具有可比的生存结果。未接受过治疗的（Treatment-naïve）患者的中位生存期>6个月，足够长的时间从SRS治疗的认知保护中获益。我们的研究支持比较SRS治疗和海马回避WBRT方法对这些患者的随机研究。
我们在此介绍了评估SRS治疗≥15个脑转移瘤患者的最大研究之一。我们发现SRS治疗是安全的，具有出色的主观认知结果，并且在该患者群体中评估WBRT的当代研究具有可比的生存结果。未接受过治疗（Treatment-naïve）患者的中位生存期>6个月，足够长的时间从SRS治疗的认知保护中获益。我们的研究结果不支持指导有15个或更多个病变的患者单独接受WBRT治疗的历史做法。我们的研究支持进一步的随机研究，比较在这组患者中SRS治疗和海马回避WBRT方法的应用。
