伽玛刀放射外科(GKRS)目前已成为小型动静脉畸形(AVMs)、脑膜瘤、神经鞘瘤、转移瘤和其他良性疾病的既定治疗标准。随着GKRS适应证的指数级上升，我们看到了GKRS后放射副应(ARE)的增加。基于作者的经验，本文描述了前庭神经鞘瘤、动静脉畸形、脑膜瘤和转移瘤等疾病的常见急性急性反应和相关危险因素，并根据临床和放射影像学参数为放射性改变提供了简化的管理方案。剂量、体积、位置和反复立体定向放射外科(SRS)被认为是ARE的危险因素。有临床症状的ARE需要口服类固醇数周以缓解症状。在难治性病例中，贝伐单抗和手术切除可作为一种治疗方式。适当的剂量计划策略和对大病变的大分割治疗有助于减轻急性反应。
伽玛刀放射外科(GKRS)已成为治疗小型动静脉畸形(AVMs)、脑膜瘤、神经鞘瘤、转移瘤和其他良性疾病的标准术式。它被用作一线治疗程序后的主要和次要治疗。它被证明是一种非常有效和高效的治疗模式，由于其精确和急剧的剂量下降，副反应相对较少。近年来，随着GKRS适应证的指数增长，我们看到GKRS术后的放射副反应(AREs)也在增加。AREs或放射后损伤(PRI)被定义为在常规或立体定向放射外科(SRS)放疗后出现的一种不必要的影像学改变，可能在临床上无症状，或可能与放疗后恶化或新的临床障碍相关。这些AREs可能是短暂的或偶尔保持持久。如果我们必须根据时间对ARE进行分类，则可能表现为急性，在辐射后数日内，早期延迟在辐射后12周内，或晚期在数月或数年内。本文将回顾GKRS治疗后AREs的流行病学，并根据现有文献和我们过去25年在GKRS治疗中的经验讨论治疗方案。
流行病学:GKRS治疗后辐射引起的变化的实际发病率很难确定，因为它们经常被漏报。这是因为AREs通常只在随访的影像学检查中被发现，并且在临床上保持静默。无法估计ARE真实发病率的另一个常见原因是其与常规影像学上的假性进展相似。影像学ARE很常见，根据文献，其范围可能在5% - 68%之间。有临床症状者相对少见，约占患者的2% - 14%。部分患者可在GKRS治疗后2个月内出现ARE，部分患者可能在GKRS治疗后10年才出现ARE。然而，大多数患者在GKRS治疗后18个月内发病。超过3 / 4的病变在出现后22个月内消失，只有一些保留为永久性改变。这些变化似乎不具有疾病特异性，尽管某些病种的发病率似乎确实较高，而其他病种的发病率较低。根据我们的经验，我们已经看到GKRS治疗后所有病变的辐射变化的比例不同。
病理生理学:放射性坏死涉及神经胶质和血管损伤。辐射通过产生组织损伤，导致凝固性坏死、胶质细胞损伤和内皮功能障碍，导致血脑屏障破坏和自由基释放，从而诱导免疫介导的反应。此外，血管局部充血，导致静脉流出受阻、静脉淤滞和引流静脉内血栓形成。组织病理学检查显示血管玻璃样变和血栓形成、反应性星形细胞增生、脱髓鞘和广泛的巨噬细胞浸润[图1]。2012年，Rauch等描述了迟发性放射性血管炎性脑白质病。血管损伤引起正常脑组织缺氧，导致小胶质细胞释放缺氧诱导因子1α等细胞因子，进而导致星形胶质细胞表达血管内皮生长因子(VEGF)和C-X-C基序趋化因子配体12 (cxcl12)VEGF的过度表达，促进病理性新生血管生成，导致血管源性水肿，这是AREs的一个常见影像学特征。少数的放射性坏死患者表现为受照射部位远处的局部受累，据说在这些患者中存在少突胶质细胞诱导的自身免疫介导的损伤。受辐射部位组织的T细胞图谱表明，髓鞘反应性CD4+ T细胞产生的促炎细胞因子较高。放射后的免疫组织化学特征包括肉芽形成，常阳性表达血管性血友病因子(FNIII)、CD34内皮抗原(CD34)、波形蛋白和α-平滑肌肌动蛋白(SMA)细胞骨架蛋白。
图1:纹状体动静脉畸形手术患者的组织病理学图像，有伽玛放射外科治疗后引起的放射性坏死和有占位效应的水肿，显示血管壁明显的玻璃样变(黑色箭头)，中间的脑实质有反应性胶质增生(白色箭头)。
危险因素:如前所述，辐射效应的发生率取决于边缘剂量、体积和靶区的位置，与疾病的性质关系不大。有研究表明，脑转移瘤患者发生ARE的风险高于AVM患者的，从而证明病理的原发性质确实对ARE的发生率有影响。剂量体积对ARE的影响已在文献中得到充分证实，任何接受处方剂量> 20 Gy、病灶大小> 3 cm的病灶更容易发生ARE。位于功能区的病变更易发生ARE，但脑干似乎对辐射有抵抗作用。
V10和V12体积(分别受照10和12 Gy的脑体积)的增加与放射性坏死风险增加相关。已经观察到，当V12保持在5 ml以下时，ARE的风险是10%。重复对同一靶区的GKRS治疗也会增加放射性坏死(RN)的风险，在加州大学旧金山分校(UCSF)的研究中，他们已经显示在重复SRS治疗后1年的风险增加20%。这一风险远高于全脑放疗后重复GKRS治疗后所观察到的风险，后者的风险与初始主要的GKRS治疗相同。同步免疫治疗发生RN的可能性大，靶向治疗发生RN的风险相对较低，同步化疗发生RN的风险最低。
诊断:大多数AREs患者临床无症状。对于有症状的患者，临床表现可能不同，即可能出现头痛、新发癫痫发作、新发认知障碍、局灶性神经功能障碍(包括运动障碍或颅神经功能障碍)、严重恶心/呕吐、不稳/失衡、一过性感觉症状或找词困难。根据文献报道，放疗后10年新发恶性肿瘤的风险约为0.045%，与普通人群发生原发恶性肿瘤的风险相似。ARE的影像学表现典型为脑水肿和(或)放射性坏死。这可能与占位效应有关，导致脑积水水肿可膨胀或引起扭曲和明显的脑移位。这些变化在T2和液体衰减反转恢复(Fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)成像中表现最好。经典的例子是在前庭神经鞘瘤(VSs) GKRS治疗后出现临床第5和第7颅神经功能障碍的患者中，可以观察到邻近脑干实质的T2信号增高。
分类:根据定义，影像学放射性改变(RICs)是在随访影像学上任何环绕T2高信号和/或放射性坏死。
有症状的RICs是指与影像学同时与患者现有神经系统的任何新发症状或恶化相关的RICs。
影像学RIC可根据Yen等进一步分级如下[图2]和[图3]:
图2:右顶叶动静脉畸形2级患者的轴位、冠状位和矢状位T1对比图。(a-c)伽玛刀治疗前和(d-f)伽玛刀治疗后3年的图像显示病灶闭塞，对比增强伴有轻微水肿，RIC1级AVM =动静脉畸形，RIC =放射性改变
图3:矢状窦旁脑膜瘤手术患者的轴位、冠状位和矢状位T1对比图，该患者接受了移行性脑膜瘤活检，计划进行二次伽玛刀治疗。上排显示(a)伽玛刀放疗前序列和靶区，(b)下排是伽玛刀放疗3年后的随访成像。患者接受了12 Gy的50%等剂量线治疗，随访显示病灶明显强化，大小无变化，但伴有厚度超过10 mm的广泛水肿，并伴有一定的占位效应(RICII级)
I级RICs为轻度影像学改变，在治疗侧颈内动脉周围可见厚度不超过10 mm的T2信号增高，不产生任何占位效应。
II级RICs为中度影像学改变，T2信号大于或等于10 mm，导致某些占位效应，以脑沟消失或脑室受压迫为明显表现。
III级RICs是严重的影像学改变，导致需要紧急干预的显著脑改变。
鉴别诊断:RN与肿瘤复发鉴别困难。两者在影像学上表现相似，均为不规则边缘强化肿块伴水肿。迄今为止，诊断RIC的明确方法是获取组织进行组织学研究。研究表明，活检的诊断准确性约为98%，永久性并发症的风险为1%。各种诊断工具已被用于鉴别AREs和肿瘤进展，包括灌注图像和弥散加权磁共振成像(MRI)、铊-201氯离子单光子发射计算机断层扫描(SPECT)以及18F -氟脱氧葡萄糖(FDG)和l-甲基-11C -蛋氨酸(MET)正电子发射断层扫描(PET)。影像学改变特征性表现为T2信号增高、T1中心低信号及羽毛状强化，而肿瘤复发时多表现为结节状改变。RN的特征性影像学表现有多种描述性术语。肿瘤复发时可观察到低表观弥散系数（Apparent diffusion coefficient，ADC）值，放射坏死时ADC值较高。Kano等将T1/T2不匹配描述为鉴别RN和肿瘤复发的有用参数。他们将在T2加权成像上计算出的结节面积除以T1上观察到的对比增强，并获得T1/T2不匹配。根据他们的研究结果，重复时间( Repetition Time，TR)中的值大于0.6，任何小于0.3的值都提示RN。然而，这一阳性预测值比率较低，RN的阳性预测值比率为25%。有极少数作者主张使用多体素磁共振波谱(MRS)扫描作为鉴别RN和肿瘤进展的更好的诊断工具。2005年Chernov等结合N -乙酰天冬氨酸/胆碱(NAA/Cho)比值<1和lip/胆碱(cholin)比值<3的值来鉴别RN和肿瘤进展，具有较高的敏感性和特异性。在我们的实践中，对于临床无症状的患者，我们更倾向于单独用T1对比扫描进行连续成像，并观察病变的生长情况。在有症状的患者中，我们通常选择灌注扫描、磁共振(MR)波谱和弥散加权成像(DWI)图像。临床相关性在最终决策中是有用的，也有助于管理。
特殊病理学中的ARE
前庭神经鞘瘤（VSs）:肿瘤靠近脑干而不是肿瘤体积，已被证明影响ARE的发生概率。影像学上，邻近脑干实质组织和(或)小脑中脚的肿瘤周围T2信号增高并不少见。这与根据观察到的临床缺陷诊断的位置相对应。我们对73例接受GKRS治疗的VS患者进行了超过10年的长期随访，其中只有8例(11%)发生了需要挽救性治疗的ARE[图4]。其中4例接受二次GKRS, 3例接受手术切除，1例行囊肿抽吸术。其他副反应包括面瘫加重3例，新发面部麻木4例，面部疼痛5例。1例患者出现脑积水，行脑室-腹腔分流术。该组的影像学肿瘤控制率为87%，与其他已发表的系列中观察到的一样。处方剂量为12 Gy时，VS中ARE的发生率较低，文献报道仅5% - 10%的患者发生ARE。观察到的最常见的副作用是由于三叉神经受累引起的面部麻木程度。这可以通过在计划剂量传递时保护脑干中的轴内三叉神经纤维来避免。在这些患者中，GKRS治疗VS后出现的面瘫几乎都是一过性的。GKRS治疗后可立即出现大小的轻微增加，这被称为假性进展，对于假性进展，需要在1-2年后重复进行对比增强MRI (CEMRI)以确认其大小。
(ADC)值在肿瘤复发时可出现，在放射性坏死时ADC值较高。Kano等将T1/T2不匹配描述为鉴别RN和肿瘤复发的有用参数。他们将在T2加权成像上计算出的结节面积除以T1上观察到的对比增强，并获得T1/T2不匹配值。根据他们的研究结果，重复时间(TR)中大于0.6的值，任何小于0.3的值都提示RN。然而，这一比率的阳性预测值较低，RN的阳性预测值为25%。很少有作者主张使用多体素磁共振波谱(MRS)扫描作为鉴别RN和肿瘤进展的更好的诊断工具。2005年Chernov et al.[15]结合n -乙酰天冬氨酸/胆碱(NAA/Cho)比值<1和lip/胆碱比值<3的值来鉴别RN和肿瘤进展，具有较高的敏感性和特异性。在我们的实践中，对于临床无症状的患者，我们更倾向于单独用T1对比扫描进行连续成像，并观察病变的生长情况。在有症状的病例中，我们通常选择灌注扫描、磁共振(MR)波谱和扩散加权成像(DWI)图像。临床相关性在最终决策中是有用的，也有助于管理。
图4:右侧前庭神经鞘瘤患者的轴位、冠状位和矢状位T1对比图。(a-c)伽玛刀放射外科外科前和(d-f)伽玛刀放射外科外科后1年的图像显示中心坏死和病变大小轻度增加，提示假性进展
脑膜瘤:转诊GKRS的患者中，大部分脑膜瘤位于关键区域或靠近神经结构。残留或较小脑膜瘤的处方剂量为12 Gy。根据肿瘤的性质及其与关键结构(可能包括引流静脉和附近静默窦)的邻近程度确定剂量。对于组织学证实为不典型的病变，我们有处方18 Gy的惯例。在接受11-12 Gy剂量的患者中，约3%-5%发生AREs，非基底肿瘤更易发生AREs[图3]和[图5]。T2加权像、灌注成像和MRS均支持放射性坏死的诊断[图6]。根据文献报道，GKRS在不典型脑膜瘤中观察到的并发症发生率接近15%。
图5:左侧枕部孤立性转移瘤(原发性-乳腺癌)患者的轴位、冠状位和矢状位T1对比图。(a)伽玛刀放射外科外科治疗前和(b)伽玛刀放射外科治疗后3年的图像显示中心坏死和病变的大小轻度增加
图6:(a)为同一患者伽玛刀放射外科治疗后5年拍摄的轴位T2 MRI，如图5所示。图像显示病灶周围水肿。(b)相对脑灌注成像显示感兴趣区灌注不足。(c) MR波谱显示胆碱/NAA峰降低，所有发现均证实放射性坏死。MR =磁共振，MRI =磁共振成像
脑动静脉畸形:与脑膜瘤和VSs不同，较高比例的脑动静脉畸形患者有放射性改变。单次GKRS治疗的处方剂量范围为18 - 25 Gy，这解释了这些病例中较高的AREs发生率。Ilyas等对SRS治疗后脑AVM患者进行的评估RIC的系统分析显示，影像学RIC非常常见，发生于约35.5%的患者，而仅在约9.2%的患者中转化为临床表现。ARE的风险与观察到的闭塞率无关，因此我们有AVM完全闭塞的患者有2/3级RIC。文献已证实重复放射外科治疗与较高的ARE风险相关。我们回顾了39例再次治疗的AVM病例以评估AREs(未发表的数据)。我们观察到39例重复GKRS治疗脑动静脉畸形的患者中，20例有放射性改变，其中只有4例有临床症状。几项关于AVM放射性改变的研究表明，边缘剂量越高、Spetzler -Martin (SM)分级越高、放射外科评分越高以及位置在脑干和丘脑的深部，发生放射性改变的可能性越大[图2]。单支引流静脉的病灶较多支引流静脉的病灶更易出现有症状的放射性改变。
三叉神经痛:在我们发表的关于三叉神经痛病例系列的论文中，我们观察到3例患者在GKRS治疗后出现了三叉神经分布的新发感觉缺失，而1例患者原有的麻木有所恶化。所有患者均未遗留后遗症。
脑转移瘤:这些患者ARE的发病率往往较高，几乎60%的患者有症状，通常在治疗后3-18个月内出现。GKRS治疗脑转移瘤的适应证明显增加，大病灶分期放疗、GKRS作为新辅助治疗、手术留床治疗和手术切除区域放疗。处方剂量始终按照美国放射治疗肿瘤协作组(RTCOG)指南，根据病灶体积选择。对于多发脑转移瘤，当治疗病灶数<10时，对每个病灶应计算V12, ARE风险相应增加文献显示既往SRS、GKRS治疗后1个月内接受卡培他滨全身治疗、肾脏原发肿瘤和结缔组织病可增加ARE的发生风险。
鞍区和鞍上区病变:在我们对27例实性/囊实性颅咽管瘤(未发表数据)的机构研究中，27例患者中有22例进行了影像学对照。只有2例患者在囊性成分增大后接受了手术，并且患者都出现了同样的症状。主要副反应包括脑积水1例需行脑室-腹腔分流术，1例因靠近视觉器官导致视力下降，10例因垂体柄功能障碍导致激素水平下降，包括皮质醇和甲状腺功能低下。
同样，一项正在进行的机构研究纳入了75例功能性垂体腺瘤患者(59例肢端肥大症、10例弥乳素瘤、5例库欣病和1例促甲状腺素瘤)，结果显示100%的患者影像学控制，88%的患者激素控制。5例患者客观视力下降表现为视力下降。同样，在一项对87例无功能垂体腺瘤患者进行的正在进行的机构研究中，98%的患者达到了影像学控制，6例患者的视力下降被认为是视力评分的客观降低。鞍区-鞍上区病变的治疗计划应尽量保持视力在8 Gy线以上，以减少放射副反应。
在Kotecha等对接受SRS治疗的2,671例无功能性垂体瘤患者进行的荟萃分析中，21%患者垂体功能减退是最常见的不良反应，而视觉症状则不常见(范围为0%-7%)。
图7:根据临床和影像学参数对放射性改变的管理方案
无症状性RIC:这些RIC大多数是自限性的，只需要观察。据观察，近75%的患者在18个月内自然消退。可能有少数病变在临床上无症状，但与广泛的影像学改变相关。在我们的临床实践中，我们给患者口服类固醇(地塞米松)。
有症状的RIC伴一过性症状:口服类固醇、Vit E、己酮可可碱（pentoxyphylline）、抗凝和高压氧已被建议作为治疗方式的一部分。皮质类固醇已被认为是治疗有症状RIC的一线治疗。然而，已知它们与高血糖、情绪波动、肌病和免疫抑制相关。我们的常规处方是口服地塞米松片8 - 12 mg/d, 2周后逐渐减量。治疗持续时间可根据患者的初始反应及其对口服类固醇的耐受性而增加。
症状性RIC伴永久性神经功能障碍:在临床实践中，我们建议根据RIC的分级将患者分为两组。2/3级RIC患者需要积极的药物治疗。在某些情况下，我们确实为药物治疗无效的病人提供手术治疗。
贝伐珠单抗治疗难治性ARE: 2007年首次报道使用贝伐珠单抗治疗7例ARE患者通常的处方剂量为5 - 7mg /kg，每2周给药1次，共治疗2-4次。其他的研究也包括了7个剂量的贝伐珠单抗。近60%患者的FLAIR和T1图像改善。然而，一些患者可能会逃避有益的作用，出现持续性水肿，在文献中并不经常提到，但我们确实遇到过这样的患者[图8]。这些患者可能是放射性坏死手术切除的候选者。有报道显示使用贝伐珠单抗后发生了深静脉血栓形成、矢状静脉血栓形成以及随后的肺栓塞。在我们的临床实践中还没有遇到过这种情况，但我们只将贝伐珠单抗用于极少数对类固醇和其他减充血剂无效的难治性病例。其他靶向治疗包括酪氨酸激酶抑制剂[血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂]和原癌基因B-Raf (BRAF)抑制剂[维莫非尼(vemurafenib)和塔拉非尼(dabrafenib)]，已在其他中心用于相同的治疗。
图8:(a和b) 42岁患者的数字减影血管造影的正侧位图，该患者突发重度头痛和一次全面性强直阵挛发作(GTCS)，提示右侧顶叶AVM，其供血动脉来自右侧大脑中动脉和右侧大脑后动脉，并有静脉回流至上矢状窦。(c)同一患者的轴位T2 MRI，用于伽玛刀放疗计划。(d)伽玛刀放射外科治疗后6年的数字减影血管造影的前后(AP)视图显示没有AVM残留。(e)伽玛刀放射外科治疗后6年出现感觉中枢改变的同一患者的头部非对比计算机断层扫描(NCCT)。图像显示开始贝伐珠单抗治疗6个月后弥漫性脑水肿和占位效应，随后患者接受了去骨瓣减压术。(f)同一患者伽玛刀治疗后10年的MRI轴位T2随访，显示囊肿形成和脑水肿，放射性改变的征象。AVM =动静脉畸形，MRI =磁共振成像
对积极的药物治疗无效的患者可手术切除病灶/囊肿或去骨瓣减压术。手术切除结节通常是治愈性的，并提供诊断的组织病理学确认它有助于减轻肿块效应并减少对类固醇的需求。GKRS治疗后出现难治性癫痫的患者以及随访扫描中病灶体积增大的患者也有可能从手术中获益。手术切除的主要考虑因素是患者身体健康，病变应可手术切除。另一种有前景的治疗方法是激光间质热疗(LITT)，它提供了活检和消融的选择，比较贝伐单抗和LITT的研究表明，LITT的生存率更高。
结论
随着GKRS适应证的不断增加，ARE的发生也越来越频繁。有临床症状的AREs也可能是永久性的和致残性的。剂量、体积、部位、重复SRS是ARE发生的危险因素。有临床症状的AREs需要口服类固醇数周来缓解症状。对于难治性病例，贝伐珠单抗和手术切除可作为一种治疗方式。合理的剂量计划策略和对大病灶的大分割有助于降低AREs。
