《Radiotherapy and Oncology 》杂志2020年5月12日在线发表美国美国纽约Icahn School of Medicine at Mount Sinai的Lehrer EJ , University of Virginia的Snyder MH , Desai BD , 以及Mayo Clinic 的Trifiletti DM等撰写的《伽玛刀放射外科治疗脑干病变的临床和放射影像学副反应：剂量学分析。Clinical and radiographic adverse events after Gamma Knife radiosurgery for brainstem lesions: a dosimetric analysis.》（ doi: 10.1016/j.radonc.2020.05.010. ）。
【目的】分析伽玛刀放射外科治疗(GKRS)脑干病变的剂量-体积关系与副反应的相关性。
脑干是由几个密集的神经束组成，对神经功能和生存至关重要。脑干附近或脑干上的进展性病变常导致神经系统迅速衰退，甚至死亡 Emery等在2017年的一项研究发现，脑干转移瘤的死亡风险是幕上病变的三倍以上。由于手术风险和预后不佳，切除手术通常避免被作为一种治疗选项，取而代之的是立体定向放射外科(SRS)治疗，全脑放疗(WBRT)，或两者均进行。由于与WBRT相比具有良好的局部控制率和最小的认知后遗症，立体定向放射外科作为一种治疗模式，在过去几年中越来越多地得到采用。伽玛刀放射外科(GKRS)一直是一种特别有前途的治疗选择。虽然以前已经开始研究GKRS治疗照射对脑干的影响，但是研究经常受到少于50个患者的限制，并且在最佳处方剂量上有相互矛盾的结果。通过定量分析临床正常组织效应(QUANTEC)的保守估计表明，当单次分割的脑干最大受照剂量超过12.5 Gy时，发生不良副反应的风险增加。然而，其他研究小组已经估计脑干能够承受单次分割照射的最大点剂量为15 Gy。
脑转移瘤的高死亡率与有效治疗方法的缺乏有关脑干转移瘤在颅内转移瘤中所占的比例平均为5-7%，研究中的范围为1.5-11%。由于脑干转移瘤的临床影响至关重要，因此脑干转移瘤被认为是预后不良的结果的先兆，是与对脑干的冲击相关的重要临床意义的结果。更复杂的治疗是，事实上，脑干转移通常被认为是不可切除的。
动静脉畸形(AVM)是一种良性的血管病变，由没有毛细血管环绕的血管缠绕所形成，从而在动脉和静脉之间形成分流。AVM在年轻人中最为常见，能够在脑干中形成。脑干AVMs估计占所有颅内AVMs的2%-6%。与转移瘤一样，相对于其他脑部位置，脑干的AVMs破裂和随后的神经系统恶化及死亡率的风险较高，因此给治疗带来了很大的挑战。GKRS治疗作为主要干预措施已被广泛应用于AVMs，以清除那些若可能通过手术切除会导致出血的畸形血管巢。
本研究的目的是将脑干每个体积的受照辐射剂量与GKRS治疗的结果和在这个具有挑战性的位置所治疗的病变相关的并发症(神经功能障碍、死亡率和偏瘫)相关联。
【方法】
治疗方案由BrainLabElements和GammaPlan软件生成。将接受伽玛刀放射外科（GKRS）治疗的脑干内或毗邻脑干的（within or abutting the brainstem）脑转移瘤或动静脉畸形(AVM)患者作为连续变量进行剂量学数据分析。将副反应分为临床的和/或放射影像学的。采用Logistic和cox回归分析剂量学变量与副反应的关系。
【结果】
回顾性分析61例因脑转移瘤或AVM而接受单次分割GKRS治疗的患者。中位年龄为62岁(范围:12-92岁)，中位处方剂量为18Gy(范围:13-25Gy)。中位随访时间为6个月。分别10例(16.4%)有临床上的并发症和17例(27.9%)影像学上的并发横。在Logistic回归分析中发现，D05%与GKRS治疗后发生临床并发症的可能性增加有关(优势比OR: 1.18；95%置信区间CI:1.01—-1.39；p = 0.04)。随着时间的推移，平均脑干受照剂量(危险比HR: 1.43；95%CI:1.05—-1.94；p<0.02)， D05% (HR: 1.09;95%CI：1.01—-1.18；p=0.03)， D95% (HR: 2.37;95%CI:0.99—-5.67；p=0.05)，与GKRS治疗后增加发生危险相关。
【讨论】
以前的研究已经表明，GKRS在肿瘤的局部控制和AVM的清除方面具有较好的效果，且发生严重毒副作用的风险相对较低。报道的在脑干中的GKRS治疗的不良副反应包括头痛、呕吐、癫痫、出血、运动障碍、坏死和水肿。在多个实例中,没有颅外的疾病或颅外的疾病稳定的、单发的转移瘤、和/或没有其他脑转移瘤、年龄<60岁，病变位置在髓质、边缘剂量>18 Gy\良好的治疗前的体能状态和较小的病变尺寸，已被证明是积极的预后因素。
2010年，发表了具有里程碑意义的QUANTEC论文，确立了接受单次分割SRS治疗的患者的脑干最大受照剂量应该被保持<12.5 Gy,而与永久性脑神经病变或坏死的相关发生率<5%;然而，他们的分析只包括了听神经瘤。剂量<12.5 Gy对于脑干转移瘤和AVM 相对无效，对于较高的放射外科剂量(如>16Gy)经常用于这种颅内病变。此外，QUANTEC研究发现最大点剂量为15-20 Gy时，并发症发生率较低。AAPM任务组101和英国关于立体定向放射治疗的正常组织剂量限制的共识均得出结论，脑干受照的最大点剂量为15Gy。我们的研究结果与此类似，没有任何临床或影像学并发症的患者，脑干受照中位最大剂量为25.2 Gy。然而，我们没有观察到脑干受照的最大剂量在logistic或Cox回归分析中有统计学意义。因此，当将GKRS治疗照射与脑干相关的病变时，脑干受照的最大剂量可能不是最理想的优化参数。
此外,其他分析表明，这种情况下的毒副作用可能与肿瘤的位置和体积无关。其他作者提出，脑干对辐射的耐受能力可能比以前认为的要高。这些发现与我们的结果相似；直到脑干最大受照剂量超过18Gy，我们才观察到任何临床或影像学并发症。相反，我们发现脑部较大体积的受照剂量可能更好地预测与治疗相关的毒副作用的发展，如图1-5所示。这可能表明，将计划的重点放在优化脑干较大体积受照的剂量，而不是脑干受照最大剂量上，可能会改善局部肿瘤控制或AVM清除，同时最小化临床和影像学并发症。然而，由于我们的患者队列的异质性和相对较小的样本量，这些发现需要进一步验证。
根据我们的研究结果，我们建议临床医生，当不能保持脑干受照最大剂量<12.5-15 Gy时，他们还要考虑评估D05%，平均脑干受照照剂量，D25%， D50%， D95%，当给有脑干病变的患者进行SRS治疗时。此外，当这些约束条件没有得到满足，我们建议临床医师也考虑将分割立体定向放射治疗作为一种潜在的选择。
1999年，匹兹堡大学的Huang等人发表了一项回顾性研究，对26名脑干转移瘤患者进行了治疗，其中27名患者接受GKRS治疗，中位边缘剂量为16Gy(范围:12-20Gy)。我们的研究结果与他们的研究结果形成对比，因为他们分别观察到40%和11.5%的新发的颅神经症状和癫痫发作的发生率;在我们的患者队列中，我们观察到的发生率分别为11.5%和0%。另外，在10例出现临床并发症的患者中，有3例(30%)在GKRS治疗脑干病变之前接受过WBRT治疗。
这些与Trifiletti等人在2016年发表的一项多中心合作小组研究相类似，该项研究分析了4个国家10个中心的547例患者接受GKRS治疗的596处脑干转移瘤。他们观察到先前的WBRT是严重辐射毒反应发展的负面预后因子(危险比:4.7;95%置信区间:1.8—-11.4;p = 0.002)。
2017年，Cohen-Inbar等人发表了一项对美国6家中心的205例脑干AVMs患者的回顾性研究。他们观察到GKRS治疗后出血的发生率为8.8%;然而，没有患者的血管造影证实已闭塞的AVM会发生出血。这些发现与我们的结果相似，因为我们没有观察到任何由放射外科治疗引起的GKRS治疗后出血。进一步的分析表明，脑干GKRS治疗后的不良副反应率可能高达11%，其他因素如肿瘤位置和体积与毒副作用增加率无关。这些数据与我们的发现相似；虽然我们最初注意到16.4%接受脑干GKRS治疗的患者出现了临床并发症，但有两名患者的症状得到了缓解，两名患者的临床症状得到了显著改善。因此，在这种神经解剖并发症中，GKRS被用于治疗AVM s的颅内病变或脑干的转移瘤，GKRS治疗后的并发症发生在少数患者中，通常并不严重，而且往往是短暂的。此外，在我们的患者队列中没有观察到与GKRS治疗相关的出血、癫痫、脑部病变或死亡事件。考虑到这些数据，我们观察到的长期临床并发症发生率约为10-13%。此外，评估临床并发症的主观本质由于评估者之间的可靠性，使测量和再现这一终末点的挑战。
【结论】
脑干D05%的升高与发生临床并发症的风险增加有关。当已确定的剂量限制不符合这类患者群体要求时，临床医生除了分割立体定向放射治疗外，可能会考虑脑干D05%这个参数。还需要更多的数据来进一步验证这些发现。
