1.引言
严重的晚期并发症是图像引导下大分割放射治疗(IG-HSRT)最可怕的方面之一。尽管在现代技术和这些年来在这些程序中获得的经验下，它们相对罕见，但它们已经得到观察和报道。幸运的是，许多这些严重的并发症可以通过应用适当的策略来预防。本章将总结颅内和脊柱IG-HSRT相关的严重晚期并发症以及降低该风险的策略。在本章中，术语“脊柱HSRT”与“脊柱SBRT”互换使用。与每种疾病有关的细节已在前几章中讨论过。
2.颅内HG-HSSRT 的严重晚期毒性和降低风险的策略
本节将介绍最重要的并发症，包括视神经病变和其他颅神经损伤、血管损伤、脑干损伤和放射性坏死。
2.1 视神经病变
视神经病变是SRS或HSRT最可怕和毁灭性的并发症之一。总体而言，SRS治疗后视神经病变的发生率较低。对视觉通路最常用的约束是8 Gy ，但很可能过于保守。梅奥医学中心的后续数据表明，对于视觉通路受照单次最大点剂量≤12 Gy的患者，发生有临床意义的放射性视神经病变的风险为1.1% 。总体而言，尽管73%的患者视觉通路短段受照剂量超过8 Gy的，但仍有不到2%的患者发生了放射性视神经病变。在他们的随访研究中，他们发现当前视路受照的最大辐射剂量≤8 Gy、8.1- 10.0 Gy、10.1-12.0 Gy和> 12 Gy时，放射性视神经病变的风险分别为0、0、0和10% 。前视路受照剂量超过8 Gy的患者发生放射性视神经病变的总体风险为1.0% 。在梅奥诊所的另一个系列中，133例(266侧)垂体腺瘤患者接受了SRS治疗，在中位随访32个月时，当视觉通路受照的最大点剂量不超过12 Gy时，未观察到视神经病变。
除了单次分割之外，关于其他大分割方案的视神经耐受性的数据有限。在日本的一项研究中，分6次≦24 Gy的照射剂量对视觉通路似乎是安全的。在日本的另一项研究中，1例患者观察到2级视觉障碍，其在3次分割照射下，视神经和视交叉分别受照20.8 Gy和20.7 Gy。Iwata等报道，垂体腺瘤患者接受HSRT时，3次分割17-21 Gy或5次分割22-25 Gy，均有1%的视神经病变风险。在一项来自意大利的研究中，25例视神经周围脑膜瘤患者接受了基于射波刀的HSRT治疗，治疗方案包括2次分割18 Gy，3次分割18- 21 Gy，4次分割20-22 Gy，5次分割23-25 Gy，中位随访57.5个月，没有患者出现视力恶化。采用的视路约束剂量为2次分割10 Gy、3次分割15 Gy、4次分割20 Gy、5次分割25 Gy。另39例患者采用HSRT方案(2次分割18 Gy、3次分割18 -21 Gy、4次分割20 -22 Gy、5次分割25 Gy、6次分割27.5 Gy、9次分割30 Gy、10次分割34 Gy、15次分割40 Gy)。中位随访时间为15个月，未观察到视觉毒性。在巴罗神经研究所的一项研究中，20例垂体腺瘤患者接受了基于射波刀的HSRT，视路约束为5次分割25 Gy。中位随访26.6个月，所有患者均未出现视力障碍。作者认为视路的耐受度为5次分割25 Gy。在弗吉尼亚大学的一项研究中，15例脑膜瘤、垂体腺瘤或毛细胞星形细胞瘤患者使用可重复定位系统接受基于伽玛刀的HSRT治疗。追踪视路受照剂量。视路最大受照剂量为3次分割3.6 -4.4 Gy、4次分割2.8-22.8 Gy、5次分割5 - 24.5 Gy。中位随访13.8个月(4 -44.3个月)，未观察到视觉不良反应。
自本书最近一版出版以来，更多的研究报道肿瘤邻近视路的患者接受HSRT治疗后的视力结果。一项来自泰国的研究报告，以剂量为5次分割(范围，3- 5次）25 Gy(范围，20- 28 Gy)HSRT治疗视神经周围垂体腺瘤后无视路毒性。视神经/视交叉最大受照剂量范围为2.4 - 32.0 Gy。作者报告，严格遵守耐受剂量(未具体说明)的情况下，未报告视觉毒性。在意大利米兰的另一项研究中，143例脑膜瘤患者接受HSRT治疗，剂量为3次分割15- 21 Gy，4次分割16 ~ 20 Gy，5次分割20- 25 Gy。视神经/视交叉最大剂量为2.5 - 34.0 Gy(视神经/视交叉最大剂量为4.0 -32.0 Gy)时，143例患者中10例出现视力下降。作者未发现视力恶化与视神经或视交叉的总的或分次最大剂量之间有任何显著相关性，但与3例因疾病进展而视力恶化的患者相比，7例放射性视神经病变患者未报告相关受照最大剂量。
最近，美国医学物理师协会(AAPM)立体定向放射治疗工作组发布了SRS和HSRT的视路剂量耐受。共纳入34项研究，包括1578例患者。在既往未接受过放疗的患者中，接受SRS或HSRT时，最大受照点剂量≤1次分割10 Gy、3次分割20 Gy、5次分割25 Gy导致< 1%的放射性视神经病变风险。
2.2 III、IV、V和VI颅神经麻痹
当接受SRS或HSRT治疗海绵窦脑膜瘤和垂体腺瘤时，III、IV和VI颅神经（动眼、滑车、外展神经）可能暴露于显著剂量的辐射。文献中关于颅底脑膜瘤SRS治疗的数据似乎表明，III、IV和VI颅神经能够耐受高的单次剂量的辐射。印第安纳大学的Witt回顾了1255例接受SRS治疗的垂体腺瘤患者的数据，SRS治疗的边缘剂量范围为14- 34 Gy。由于蝶鞍靠近海绵窦，并且用于治疗垂体腺瘤，特别是分泌性肿瘤的高剂量，海绵窦内的颅神经可能暴露于非常高的辐射剂量。然而，永久性III、IV或VI颅神经（动眼、滑车、外展）病变的总发生率为0.4% 。在以色列的一项研究中，102例海绵窦脑膜瘤患者接受基于加速器的SRS治疗，剂量为12- 17.5 Gy /次，（外展）VI颅神经麻痹的发生率低于2% 。来自弗吉尼亚大学的同事报道，在侵袭海绵窦的泌乳素瘤患者中，伽玛刀SRS治疗照射1次25 Gy的中位边缘剂量后，（动眼和外展）III和IV颅神经麻痹的发生率非常低，（滑车）IV颅神经麻痹的发生率为零。Park等报道，以基于伽玛刀的SRS治疗海绵窦脑膜瘤，剂量为1次13 Gy(范围，10 - 20 Gy)，中位影像学随访时间为101个月后，III、IV和VII颅神经毒性发生率分别为2.8%、0%和1.7% 。
对于V神经（三叉神经），根据SRS治疗垂体腺瘤患者的分析，神经病变的发生率为0.2%，这可能会使V神经暴露于单次高剂量的辐射。在前面提到的以色列的研究中，三叉（V）神经损伤的发生率低于2% 。当SRS用于治疗前庭神经鞘瘤、海绵窦脑膜瘤和三叉神经痛时，（三叉）V神经可能暴露于大量辐射的其他临床情况。在匹兹堡大学医学中心(University of Pittsburgh Medical Center, UPMC)早期SRS治疗前庭神经鞘瘤中，使用了较高的剂量14 - 20 Gy,三叉（ V）神经损伤的发生率为16% 。其他使用12-13 Gy剂量的系列，包括UPMC的后续系列，报道较低的三叉（V）神经损伤率2%-8%。先前，Park等关于伽玛刀治疗海绵状脑膜瘤的研究报道三叉（V）神经毒性发生率为7.8% 。来自科隆大学的一项研究表明，在12.3 Gy的剂量下，SRS治疗前庭神经鞘瘤后三叉（V）神经障碍的发生率为3.1%。Söderlund Diaz和Hallqvist报告，以12 Gy剂量的前庭神经鞘瘤进行SRS治疗后，三叉（V）神经毒性发生率为8%(3级或更高级的三叉（V）神经病变发生率为0%)。根据回顾性系列研究的数据，SRS治疗的患者发生动眼、滑车、三叉、外展（III、IV、V、VI）颅神经麻痹的风险通常很低。
可用于HSRT的数据要少得多。Wang及其同事在一项II期试验中治疗了14例海绵窦血管瘤患者，HSRT的剂量为3次分割21 Gy。6例有颅神经障碍的患者，或是完全恢复或是功能改善。其余患者未出现颅神经麻痹。在Wang等关于HSRT治疗大型海绵窦血管瘤的另一份报告中，以3次分割19.5 - 21 Gy，4次分割18 - 22 Gy的HSRT方案治疗，III、IV、V、VI颅神经毒性发生率为0 。在约翰霍普金斯大学的一项研究中，前庭神经鞘瘤接受HSRT 5次分割25 Gy治疗，三叉（V）神经障碍的发生率为7% 。在日本的另一项研究中，HSRT治疗前庭神经鞘瘤时，给予3次分割18- 21 Gy或5次分割25 Gy，在中位随访80个月时，三叉（V）神经障碍的发生率为0。在乔治敦大学HSRT系列中，5次分割25 Gy照射前庭神经鞘瘤，三叉（V）神经损伤率为5.5% 。Göteborg最近的一项研究表明，在以3次分割18 - 21 Gy和5次分割25 Gy的剂量HSRT治疗前庭神经鞘瘤后，三叉（V）神经毒性的发生率分别为13%和15%。3级或更高级别的三叉神经病变的相应发生率分别为0%和3.3%。
2.3 VII和VIII颅神经麻痹
大多数VII和VIII（面神经、前庭耳蜗神经）颅神经麻痹的毒性数据来自于SRS治疗前庭神经鞘瘤的研究系列。在Kondziolka等报道的早期研究系列中，伽玛刀SRS治疗的一次剂量为14 -20 Gy，听力保留率仅为47%，VII（面）神经损伤的风险为15% 。在最近的研究中，使用伽玛刀或基于加速器进行SRS治疗时，应用1次12-13 Gy的剂量，听力保留率为35% - 88%，而局部控制率未受到影响。VII（面）神经损伤的风险也被观察到小于5%- %。质子已被用于提供SRS治疗，但如果使用12 CGE的低剂量方案，听力保留率较低，约为30%。
关于HSRT中VII和VIII神经损伤的数据较少。约翰霍普金斯大学的Song发表了他使用HSRT治疗前庭神经鞘瘤的经验，方案为5次分割25 Gy。随访时间较短(6- 44个月)，听力保留率为75%，（面）VII神经功能障碍率为0%。在日本的一项研究中，25例患者(26个前庭神经鞘瘤)接受了基于射波刀的HSRT治疗，治疗方案为3次分割18 - 21 Gy或5次分割25 Gy，VII和VIII总体神经保存率分别为92%和50% 。在台北的一项研究中，3次分割18 Gy治疗，平均随访61.1个月时听力保留率81.5%。UPMC的同事报告，使用3次分割18 Gy相同的方案，听力保留率为53.5% 。乔治敦大学的同事主要使用5次分割25 Gy的方案，观察到5年时的听力保留率为73%，面（VII）神经麻痹的发生率为0 。荷兰一项比较SRS和HSRT治疗前庭神经鞘瘤的研究表明，采用5次分割20 - 25 Gy的方案，面（VII）和前庭耳蜗（VIII）神经功能保留率分别为97%和61%。Göteborg最近的一项研究表明，前庭神经鞘瘤患者接受HSRT治疗后，3次分割18-21 Gy和5次分割25 Gy的面（VII）神经毒性发生率分别为18%。按3次和5次分割治疗，3级或更高级别VII神经病变的发生率分别为5.1%和0%，听力保留率分别为36%和35%。
2.4 IX, X, XI, 和 XII颅神经麻痹
IX, X, XI, 和 XII颅神经（舌咽神经、迷走神经、副神经、舌下神经）毒性主要是从SRS治疗通常位于颈内静脉附近的血管球瘤的研究中提取的。有两项荟萃分析检查了SRS治疗血管球瘤的结果。然而，没有剂量学数据可用。约翰霍普金斯大学的荟萃分析没有报告任何毒性数据。处方剂量范围为12Gy至20.4Gy(中位数为15.1Gy)。克利夫兰诊所基金会的Sharma等报道，在一次分割中使用15 Gy剂量的伽玛刀治疗血管球瘤后，颅神经毒性发生率相对较低。
有关HSRT治疗中IX, X, XI, 和 XII颅神经（舌咽神经、迷走神经、副神经、舌下神经）毒性的资料尤其有限。在德克萨斯大学西南医学中心的一项研究中，31例颅底血管球瘤患者接受了5次分割25 Gy剂量的HSRT治疗，中位随访24个月，未观察到脑干毒性。
2.5 血管损伤
当海绵窦脑膜瘤和垂体腺瘤接受SRS或HSRT治疗时，颈动脉等主要血管通常暴露于高剂量辐射。印第安纳大学的Witt对SRS治疗垂体腺瘤的进行了系统综述，发现在被研究评估的1255例患者中，只有3例颈内动脉闭塞或狭窄。在一个病例中，颈内动脉的受照剂量估计小于20Gy。建议受照规处方剂量的应小于50%的周长，颈内动脉受照剂量应保持在30Gy以下(It was recommended that less than 50% of the circumference should receive the prescribed dose, and the internal carotid artery dose should be kept below 30 Gy in 1 fraction)。
梅奥诊所的同事检查了283例海绵窦脑膜瘤或分泌生长激素的垂体腺瘤患者SRS治疗后的颈内动脉狭窄或闭塞的风险。根据海绵窦脑膜瘤的Hirsch评分或垂体腺瘤的Knosp评分对SRS治疗前ICA受累进行分级:
Hirsch 1类:肿瘤毗邻颈内动脉但不环绕颈内动脉；
Hirsch 2类:肿瘤环绕颈内动脉，但颈内动脉不变窄；
Hirsch 3类:肿瘤环绕颈内动脉，且颈内动脉变窄。
Knosp 0级:腺瘤不穿过颈内动脉内侧缘；
Knosp1级:腺瘤穿过颈内动脉内侧缘，包绕不到50%的颈内动脉；
Knosp2级:腺瘤穿过颈内动脉内侧缘，包绕不到颈内动脉的50%。
Knosp3级:腺瘤超出颈内动脉外侧缘。
Knosp4级:腺瘤完全包绕颈内动脉。
为便于比较，所有肿瘤均采用Hirsch量表法进行分类。发生狭窄或闭塞的中位时间为4.8年(范围1.8-7.6年)。中位随访时间为6.6年，Hirsh1类海绵窦脑膜瘤或肢端肥大症患者均未出现颈内动脉狭窄或闭塞。对于Hirsch 2类和3类海绵窦脑膜瘤患者，5年和10年发生新的颈内动脉狭窄或闭塞的风险分别为7.5%和12.4%，但相应的缺血性卒中风险均仅为1.2%。所有新的狭窄或闭塞完全或主要发生在海绵窦内。海绵窦脑膜瘤的中位处方边缘剂量为15 Gy(范围14-16 Gy)，分泌生长激素的垂体腺瘤的中位处方边缘剂量为25 Gy(范围20-25 Gy)。多因素分析显示，SRS治疗前、颈内动脉分级、年龄和病理诊断(海绵窦脑膜瘤风险较高)可预测狭窄或闭塞。有趣的是，任何剂量学参数与狭窄或闭塞之间均无显著相关性。
关于HSRT，在对垂体腺瘤或海绵窦肿瘤的研究中，使用19.5-21 Gy(3次分割)或25 Gy(5次分割)的方案时，未观察到血管损伤。在一篇使用19.5 Gy(3次分割)和18-22 Gy(4次分割)的HSRT治疗巨型海绵窦血管瘤的报告中，未观察到血管损伤。
2.6 脑干损伤
虽然已经很好地建立起脑干对常规放疗的耐受性，但关于SRS和HSRT的脑干耐受性的数据却少得多。梅奥和同事发表了一篇有关脑干放射性损伤的全面综述，作为是2010年临床正常组织效应定量分析(the Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic，QUANTEC)项目的一部分。根据文献综述，作者得出结论，1次分割脑干最大受照剂量为12.5 Gy，与脑干损伤风险低于5%相关。有研究表明，SRS可向脑干照射高达15 - 20Gy的剂量，并发症发生率非常低。这种现象可以解释脑干转移瘤患者接受SRS治疗，其生存期预计太短而不会出现并发症。
HSRT治疗脑干损伤的数据主要来自HSRT治疗颅底肿瘤的研究，主要是前庭神经鞘瘤。加拿大麦吉尔大学(McGill University)对不同地点的良性和恶性肿瘤进行了一项早期开创性研究，使用42Gy的6次分割方案，在77名患者中观察到4名患者出现晚期和严重的脑干并发症。根据出版物中显示的非适形等剂量线分布，预计相当大体积的脑干将包括在处方等剂量线中。虽然动态旋转技术在当时被认为是最先进的技术，但随着技术的量子飞跃，有望实现肿瘤体积周围的高度适形等剂量线分布。因此，这项加拿大研究中提出的数据可能不适用于HSRT。
Wang等在HSRT治疗海绵状窦血管瘤的 II期研究中，脑干受照剂量为19.8 Gy(范围12.4-22.8 Gy)，3次分割，未观察到脑干损伤。在日本的一项研究中，当脑干最大受照剂量约束为35 Gy(5次分割)或27 Gy(3次分割)时，未观察到脑干损伤。乔治敦大学的Karam等报道称，在HSRT治疗前庭神经细胞瘤的方案中，使用25 Gy(5次分割)或21 Gy(3次分割)，脑干损伤发生率为零。尚不清楚剂量学细节。在约翰霍普金斯大学的研究中，使用了25Gy,5次分割，没有观察到脑干损伤。Wang等报道HSRT治疗大的海绵状窦血管瘤后脑干损伤发生率为零，脑干最大受照剂量为19.08 Gy(3次分割)和20.1 Gy(4次分割)。
2.7 放射性坏死
颅内SRS和HSRT治疗都将消融剂量的辐射传递到靶标体积以及与其相邻的脑实质，从而使治疗体积具有放射性坏死的风险。UPMC的同事首次研发出一种模型，用于预测 SRS治疗动静脉畸形(AVM)的症状性放射性坏死。他们已经确定AVM的位置和受照≥12Gy 的组织体积(12Gy -volume)是最好的预测因子，并使用这些参数构建了一个重要的放射外科治疗后损伤表达(post-radiosurgery injury expression，SPIE)评分，该评分与症状性坏死的风险成正比。AVM的位置按风险和SPIE评分(0-10)的升序依次为额叶、颞叶、脑室内区、顶叶、小脑、胼胝体、枕叶、延髓、丘脑、基底神经节和脑桥/中脑(Locations of AVM in ascending order of risk and SPIE score (0–10) were frontal lobe, temporal lobe, intraventricular area, parietal lobe, cerebellum, corpus callosum, occipital lobe, medulla, thalamus, basal ganglia, and pons/midbrain )。受照≥12Gy 的组织体积(12Gy -volume)(V12)已成为预测SRS治疗AVM 症状性坏死的标准参数。然而，尚不清楚这是否适用于颅内肿瘤。来自Case Western Reserve大学的Korytko等对129例接受伽玛刀SRS治疗的198例非AVM的肿瘤患者进行了回顾性研究，发现与AVM一样，V12与症状性坏死风险相关(图21.1)。当V12为0-5 cc、5-10 cc、10-15 cc和超过15 cc时，风险分别为23%、20%、54%和57%。V12不能预测无症状坏死的风险(图1)。
图1 (a)症状性放射性坏死(S-NEC)与12 Gy体积的百分比。S-NEC概率与12 Gy容积的Logistic回归。模型以12 Gy体积作为唯一协变量拟合。误差柱为S-NEC患者比例的Clopper-Pearson 95%置信区间。(b) S-NEC与12 Gy容积的相对风险。
颅内HSRT放射性坏死的资料更是有限。缺乏剂量学相关的研究。在瑞典的一项研究中，56例动静脉畸形患者接受了30-32.5 Gy(5次分割)或35 Gy(5次分割)的HSRT治疗，所有出现症状性放射性坏死的患者都接受了35 Gy(5次分割)的治疗。靶标体积范围为1.5至29毫升。日本的Inoue等试图评估对78例85个大的脑转移瘤用5次分割HSRT治疗的患者的症状性坏死风险。测量28.8 Gy等剂量线(单次剂量相当于14 Gy或V14)所包围的周围脑容积，以评估放射性坏死的风险。当V14≥7.0 cc时，患者的长期生存风险增加，而V14小于7.0 cc的患者均未发生需要采取手术干预的脑坏死。加拿大多伦多Sunnybrook健康科学中心最近的数据显示，与切除术瘤腔相比，对于接受HSRT治疗的脑转移瘤，完整病变的SRS治疗的风险较高，研究人员建议，5次分割受照超过30 Gy的总的大脑减去总的肿瘤体积应限制在10.5 cc（ the total brain minus gross tumor volume receiving more than 30 Gy in 5 fractions should be limited to 10.5 cc）（图2）。
图2.基于30 Gy体积(BMC30)<10.5 cc与≤10.5 cc(5分)的脑体积减去总肿瘤体积的完整转移瘤队列中症状性放射副反应的累积发生率。
在HyTEC最近的一项分析中，回顾了文献中关于SRS和HSRT治疗的放射性坏死的51份报告。在脑转移瘤的情况下，很难区分与SRS或HSRT相关的放射性坏死和肿瘤进展。对于单次分割SRS治疗脑转移瘤，正常的脑实质组织体积，包括受照12 Gy (V12)的5 cc、10 cc或超过15 cc的靶体积，分别与症状性放射性坏死的风险约为10%、15%和20%相关。在AVM的情况下，对于相同的V12, SRS与较低的症状性放射性坏死率相关。对于HSRT治疗脑转移瘤，正常的脑实质V18小于30 cc和V23小于7 cc与放射性坏死的风险小于10%相关。
2.8.降低颅内IG -HSRT并发症风险的策略
2.8.1颅神经损伤
接受颅内SRS或HSRT治疗的患者的视觉通路邻近靶区，至关重要的是勾画视神经、视交叉和视路，以跟踪剂量，并确定不超过耐受剂量。限制受照耐受剂量的视觉通路的体积是明智的（It is prudent to limit the volume of the optic apparatus receiving the tolerance dose.）。如果使用伽玛刀进行SRS治疗，可以采用多种策略降低视觉器官的受照剂量。Witt描述了通过使立体定向框架平行于视神经和视交叉的长轴，周边等剂量曲线的前后轴线将在矢状位平行于视觉通路，并且可以利用头脚方向的辐射急剧陡降( Witt has described that by orienting the stereotactic frame parallel to the long axis of the optic nerves and chiasm, the anteroposterior axis of the peripheral isodose curves will then be parallel to the optic apparatus in the sagittal plane, and the extremely steep falloff of radiation in the craniocaudal direction can be exploited)。使用多个4 mm靶点也可以使剂量梯度变陡，从而有可能降低传递到视觉通路的剂量。Perfexion型或ICON型的自动射线束适形特性也可促进对视觉通路的约束。如果使用基于直线加速器或机器人系统，则使用逆向治疗计划可以使剂量远离视觉器官，从而可能降低并发症的风险。
根据文献中的数据，有数据表明，在一次分割中最大点剂量为12 Gy对视觉器官是安全的。临床正常组织效应定量分析(QUANTEC)估计视觉器官的耐受度在一次分割中为8-12 Gy，但没有提出对2-5次分割的建议。来自多个放射外科中心的回顾性研究的大量数据表明，对视觉通路来说，5次分割的最大点剂量25Gy是安全的。对于2-4次分割，可用的数据要少得多。尽管人们很容易从传统的分割中推断毒性数据，但在临床环境中没有严格对耐受度作测试。最近，AAPM发表了他们对SRS或HSRT治疗后视神经病变风险的分析，他们确定了最大点剂量≤10 Gy(1次分割)、20 Gy(3次分割)和25 Gy(5次分割)导致放射性视神经病变的风险低于1% 。综合所有信息，对于SRS治疗，谨慎的做法是将视觉通路的最大受照点剂量限制在≤10Gy，虽然在肿瘤磷近视觉通路且需要足够的高剂量覆盖的情况下，例如，在分泌性垂体腺瘤的情况下，最大点剂量为12Gy是可以接受的。或者，可以考虑使用HSRT，根据AAPM的建议，将视觉通路受照剂量限制为20 Gy(3次分割)或25 Gy(5次分割)。
对SRS和HSRT治疗海绵窦肿瘤和垂体腺瘤的研究似乎表明III、IV、V和VI颅神经对消融剂量的辐射有相当的抵抗力。然而，在这些研究中缺乏剂量分析，即使在MRI上也很难看到，目前尚不清楚到底有多少辐射被传递到这些颅神经。当海绵窦被脑膜瘤或大腺瘤侵袭时，III、IV、V和VI神经可能包括在待治疗的肿瘤体积中，并可能至少受照到处方剂量。根据各种研究中使用的剂量，对于SRS，用于垂体腺瘤的通常剂量为14-34 Gy，用于海绵窦脑膜瘤的通常剂量为12-18 Gy，预计将导致III、IV和VI神经损伤的低风险。值得注意的是，虽然单次剂量高达34Gy的SRS用于垂体腺瘤，但该方案仅用于分泌性微腺瘤，并且传递到III、IV、V和VI神经的剂量可能要低得多。对于HSRT，尽管尚不清楚这些神经对HSRT的确切耐受度，使用21 Gy(3次分割)和25 Gy(5次分割)的方案似乎对III、IV、V和VI颅神经是安全的。由于缺乏关于III、IV、V和VI颅神经对SRS和HSRT治疗的确切耐受度的信息，因此必须尽一切努力通过在肿瘤周围建立高度适形的等剂量线分布来最大限度地减少高剂量溢出。在处方的等剂量线内可能存在显著的热点，基于伽玛刀的SRS/ HSRT通常为50%，而基于LINAC的SRS/ HSRT治疗为70%至85%。如果肿瘤累及III、IV、V和VI颅神经，通过限制高剂量泄漏，预计其将位于肿瘤的外围，可以避免来自热点的过量辐射（By limiting the high-dose spillage, the III, IV, V, and VI nerves, which if involved by the tumor are expected to be at the periphery of the tumor, can be spared of an excessive dose of radiation from the hotspots.）。
类似的原理也适用于VII, VIII, IX, X, XI, 和 XII（面神经、前庭耳蜗神经、舌咽神经、迷走神经、副神经、舌下神经）颅神经。使用高度适形等剂量线方案可以潜在地保护颅神经(图3)。这可以根据所使用的设备以不同的方式实现。对于伽玛刀，使用较小的靶点可以创建一个高度适形的计划，在肿瘤之外有一个陡峭的剂量下降。对于其他基于LINAC的治疗计划系统，使用调强放疗(IMRT)或容积调强拉弧治疗(VMAT)计划可以达到相同的目标。在SRS或HSRT治疗前庭神经鞘瘤中通常会遇到VII和VIII（面神经和前庭耳蜗神经）神经。对于SRS，文献数据表明，边缘剂量为12-13 Gy(1次分割)将导致（面）VII神经麻痹的风险低于5%，有效听力保留率为44%-88% 。对于HSRT治疗前庭神经鞘瘤, 18 Gy(3次分割)和25 Gy(5次分割)的方案似乎与良好的听力保留和低的（面）VII神经损伤风险相关。
图3.治疗前庭肿瘤的处方剂量为13Gy(红色等剂量线)。上图(A)显示了一个高度适形的平面，15Gy线位于肿瘤内部，被肿瘤移位到周围的VII和VIII神经受照的剂量接近处方13Gy剂量。相比之下，下图(B)显示了一个具有显著高剂量泄漏的非适形计划，导致VII和VIII颅神经包围在15Gy的线内，潜在地增加了颅神经损伤的风险。
2.8.2血管损伤、脑干损伤及放射性坏死
SRS或HSRT引起血管损伤的详细剂量学数据非常稀缺。根据SRS治疗垂体腺瘤的经验，在所使用的剂量范围内颈动脉狭窄的风险非常低。然而，谨慎的做法是避免超过50%的周长受照处方剂量，并按照有限文献中的建议，将最大剂量限制在30Gy(it is prudent to avoid having more than 50% of the circumference receiving the prescribed dose and to limit the maximum dose to 30 Gy in 1 fraction as suggested in the limited literature)。梅奥诊所最近的数据显示，剂量学参数不能预测颈内动脉狭窄/闭塞，但与接受SRS治疗分泌性生长激素垂体腺瘤的患者相比，接受SRS治疗海绵窦脑膜瘤的患者发生颈内动脉狭窄/闭塞的风险较高(1次分割为15 Gy vs . 1次分割为25 Gy) 。
从HSRT中，文献数据显示，当对垂体腺瘤和海绵窦病变分别采用19.5-21 Gy(3次分割)、18-22 Gy(4次分割)和25 Gy(5次分割)治疗时，未观察到血管损伤。虽然与详细剂量相关的数据有限，但在治疗垂体腺瘤和海绵窦脑膜瘤时，考虑使用这些值作为参考是合理的。在开展SRS治疗的情况下，也要谨慎地避免辐照超过周长的50%（ It is also prudent to avoid irradiating more than 50% of the circumference as in the case of SRS）。
根据文献和QUANTEC, SRS治疗的脑干最大点剂量应限制在12.5 Gy。对于HSRT治疗脑干附近的肿瘤, 21 Gy(3次分割)和25 Gy(5次分割)的方案似乎对脑干是安全的。最近，Wang等发现脑干受照点最大剂量为19.1 Gy(3次分割)和20.1 Gy(4次分割)导致脑干毒性为零。当计划对脑干附近的肿瘤进行SRS或HSRT治疗时，勾画脑干轮廓以确定最大脑干受照剂量不超过耐受度是至关重要的。对于基于伽玛刀的SRS或HSRT治疗，可以通过操纵小靶点以及为每个靶点阻塞八个扇区中的一个或多个以在脑干周围形成等剂量线。对于基于LINAC或基于CyberKnife的SRS或HSRT，逆向规划可以达到相同的目的。
症状性放射性坏死的风险与靶部位、治疗容积和照射的放射剂量有关。UPMC的数据基于SPIE和V12为SRS治疗AVM的放射性坏死风险估计提供了指南。根据这些参数，可以根据估计的症状性坏死风险调整处方剂量。这还将帮助确定是否应该使用体积分期的方法。这已成为降低SRS治疗AVM 后症状性坏死风险的最重要策略之一。来自凯斯西储大学的研究小组已经验证了V12作为非AVM风险评估参数的适用性。对于SRS治疗脑转移瘤, V12似乎是一个合理的参数。HyTEC最近的研究表明，V12值为5cc、10cc或大于15cc时，症状性放射性坏死的风险分别约为10%、15%和20% 。基于这些数据，人们可以根据临床场景决定自己愿意接受的风险级别。
对于HSRT, HyTEC的研究还建立了基于3次分割方案的放射风险模型。如上所述，正常脑实质V18小于30 cc和V23小于7 cc与放射性坏死风险小于10%相关。当使用5次分割方案时，有限的数据似乎表明28.8 Gy所包含的体积是用于估计症状性坏死风险的合理参数，但这需要进一步验证(。在加拿大安大略省多伦多Sunnybrook健康科学中心最近的一项基于LINAC的HSRT系列研究中，基于完整脑转移瘤的5次分割方案，脑体积减肿瘤总体积≥10.5 cc会导致症状性放射坏死的风险较高(a brain minus gross tumor volume of ≥10.5 cc, based on a 5-fraction regimen for intact brain metastases, resulted in a much higher risk of symptomatic radiation necrosis)。根据上述信息，如果在治疗计划期间不能满足这一约束，则应考虑减少处方剂量。目前尚不清楚的是，基于伽玛刀的HSRT的约束条件是否适用于基于伽玛刀和基于LINAC或基于Cyberknife的治疗，因为在处方的等剂量体积内的整体剂量对于基于伽玛刀的HSRT来说较高。由于基于伽玛刀的HSRT是最近才发展起来的，需要更多长期随访的数据来确定相同体积参数下放射性坏死的风险是否较高。
结论
颅内和脊柱肿瘤HSRT治疗后可出现严重并发症。在大多数情况下，有可以确定的危险因素。随着颅内和脊柱HSRT经验的积累，对各种OAR的正常组织约束有了更好的认识。鉴于放射技术的成熟、对剂量约束的理解和临床专业技术的进步，我们有可能向脑部和脊柱肿瘤提供非常强剂量的辐射，而不会引起过度毒性。
