上期《【疾病科普】反复妊娠丢失：更了解它，才能少走弯路》（点击蓝字阅读）为大家简要介绍了反复妊娠丢失（RPL），这期我将会从遗传因素的角度，进一步讨论关于RPL病因的临床研究成果。
RPL遗传因素之——流行病学调查
普通人群中染色体异常的发生率通常为：0.5-0.85%，而不孕不育人群中染色体异常发生率通常为：1.96-13.1%；
其中，在RPL人群中染色体异常发生率3.67-9.66%，主要异常情况包括：染色体结构异常、数目异常，染色体多态性，基因异常等。
RPL遗传因素之——染色体异常
• 夫妻双方染色体的数量异常（染色体非整倍体）；以及结构异常（包括平衡易位、非平衡易位、倒位等），均可能增加自然流产风险；
• 胚胎染色体非整倍体（染色体单体与三体）是偶发自然流产和RPL最常见原因，偶发性流产发生率为49.7%，RPL为40.4%；
• 辅助生殖治疗后的流产的细胞遗传异常与偶发性流产相似（56.8 % vs. 53.6%)；
• 胚胎染色体异常最常见的类型依次是：三体（51.9%），多倍体（18.8%），单体（15.2%），结构异常（6.5%）和其他（7.6%）；
• 整倍体胚胎流产次数与继续妊娠再次自然流产风险密切相关。
随着孕周增加，胎停后胚胎染色体异常发生率逐渐下降：
• 妊娠早期：50%（35岁以上达60%-70%）
• 妊娠中期：15%（三体，X单体或性染色体多体）
• 妊娠晚期：5%（核型异常）
RPL遗传因素之——单基因病
• 母体单基因病与RPL的关联：
研究表明，多种单基因病与RPL相关联：涉及免疫系统（如GATA2、ELANE）；结缔组织（如PLOD1）；凝血系统（如PC，AT-Ⅲ）；内分泌系统（如FSHR、FLT4）；神经系统（如DMPK）等，均可对生育功能造成影响。
• 胎儿单基因病与RPL的关联：
X连锁遗传病：如Rett综合征和色素失禁症，在男性胎儿流产中易被低估；Barth综合征：X连锁隐性障碍，在男性胎儿流产中易被低估；常染色体隐性遗传病（如重型α地中海贫血症）；显性遗传病由胎儿新发变异或未被识别的嵌合体父母引起，如2型成骨不全症。
• 男方单基因病与RPL的关联：
在欧洲人类生殖与胚胎学学会最新指南中，呼吁开展进一步研究，以阐明父方因素在RPL中的作用，继而为预防RPL的发生提供更多指导。
ASRM会议中的RPL遗传因素总结
ASRM即美国生殖医学会科学大会，是生殖医学区域规模最大、最具影响力的生殖医学国际会议之一。
2023年Reprod Biomed Online发表了一篇文章，分析了65333例流产物的CMA结果，发现：
1.超过55%的RPL流产物均染色体异常；
2.随着母亲年龄的增加，非整倍体发生率上升（＜30岁妇女的48% VS ＞42岁妇女的76%）；
3.最常见的是非整倍体（72.6%），其次是三体（61.5%），再次是单体（12.3%）。
--Role of genetic analysis of products of conception and PGT in managing early pregnancy loss. Reprod Biomed Online 2023 Nov 26;49(1):103738.
与此呼应，美国生殖医学会（ASRM）对1398对复发性流产（RPL）夫妇的病因进行标准评估，结果显示57.1% RPL患者的流产原因不明。其中父母核型异常4.4%，子宫解剖异常18.1%，自身免疫异常18.6%，内分泌异常7.3%。但是，如果对这些RPL夫妇再次流产后的流产物进行CMA分析，结果发现57.7%的流产物染色体异常，所以这些RPL夫妇90%以上的流产都能找到原因，并不是超过50%以上的RPL患者流产原因不明。
综上，胚胎染色体异常是发生自然流产的最主要原因，任何一次胎停都应该进行流产物遗传分析，以便准确调整和制定下次备孕计划。
下一期，我将从案例出发，接着和大家对RPL中的遗传因素展开讨论。
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