在上海市第一妇婴保健院生殖免疫科进修期间，每天都能遇到很多特殊案例，比如这一对：亲姐妹同时因为“复发性流产”来看诊，她们流产的病因是否也会是一样的呢？
姐姐，25岁
自然流产3次
小A（化名）是姐姐，身高166cm，体重54kg，BMI 19.6，妇科检查未发现异常。25岁的她经历过自然流产3次：
第1次怀孕：2016年，自然妊娠
怀孕50天，无胎心，结局：完全流产
第2次怀孕：2018年，自然妊娠
孕70天，胎心消失，行清宫术
第3次怀孕：2020年，自然妊娠
怀孕70天，胎心消失，行清宫术
月经史：月经周期5-7/28-30天，量正常
家族史：母亲曾自然流产2次，妹妹自然流产6次
在仔细询问、了解她的情况之后，我们建议她进行病因筛查，结果如下：
检查项目 | 检查结果 |
遗传因素 | |
女方 | 46,XX |
男方 | 46,XY |
内分泌因素 | |
血糖 | 5.6-10.2-9.2-5.9-5.8 |
胰岛素 | 15.01-62.73-79.79-50.87-38.12 |
FSH | 6.94 |
LH | 4.78 |
E2 | 31.7 |
PRL | 26.8 |
TSH | 2.30 |
FT4 | 17.67 |
TPO-Ab | <28.0 |
TG-Ab | 155.20 |
血凝因素 | |
同型半胱氨酸 | 46.7 |
D-D | 0.17 |
蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ | 均正常 |
MTHFR | TT |
免疫因素 | |
抗心磷脂抗体，抗β2-糖蛋白抗体，狼疮抗凝物，抗核抗体谱 | 均为阴性 |
T细胞 | 63.21 |
TH | 27.6 |
TS | 29.79 |
CD4/CD | 80.93 |
NK细胞 | 25.55 |
B细胞 | 9.72 |
其他因素 | |
叶酸 | 3.15 |
25羟基维生素D | 12.40 |
维生素B12 | 120.0 |
TG | 1.06 |
CHO | 4.44 |
解剖因素：未见明显异常
感染因素：均为阴性
男方精液：未见异常
初步诊断：
RSA-3
高同型半胱氨酸血症(HHCY)
胰岛素抵抗(IR)
MTHFR TT
HT
妹妹，23岁
自然流产6次
妹妹小Y（化名）23岁，与姐姐小A身材相仿，身高164cm，体重 50kg，BMI 18.6。年轻的她无奈经历了自然流产6次：
3次怀孕：2016年~2018年
均为自然妊娠，3次都是在怀孕54天，检查发现空孕囊，流产。
第4次怀孕：2019年，促排卵妊娠
怀孕54天，空孕囊，结局：完全流产
第5次怀孕：2020年，自然妊娠
怀孕56天，有胎芽，无胎心，结局：完全流产
第6次怀孕：2021年，自然妊娠
怀孕58天，空孕囊，结局：完全流产
月经史：月经周期6/28天，量正常
家族史：母亲曾自然流产2次，姐姐曾自然流产3次
小Y在我们的建议下进一步完善了病因筛查，检查结果如下：
检查项目 | 检查结果 |
遗传因素 | |
女方 | 46,XX |
男方 | 46,XY |
内分泌因素 | |
血糖 | 4.9-6.3-6.5-6.4-5.9 |
胰岛素 | 11.49-26.38-44.07-40.50-37.04 |
FSH | 7.10 |
LH | 4.0 |
E2 | 正常 |
PRL | 14 |
TSH | 2.18 |
FT4 | 16.54 |
TPO-Ab | <15.0 |
TG-Ab | <28 |
血凝因素 | |
同型半胱氨酸 | 9.5 |
D-D | 0.35 |
蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ | 均正常 |
MTHFR | TT |
免疫因素 | |
抗心磷脂抗体 | 阴性 |
抗β2-糖蛋白抗体 | 44.2（阳性）-14.0(弱阳性) |
抗核抗体 | 70.6（阳性） |
狼疮抗凝物 | 阴性 |
T细胞 | 70.90 |
TH | 32.83 |
TS | 32.33 |
CD4/CD | 81.02 |
NK细胞 | 20.76 |
B细胞 | 5.94 |
其他因素 | |
叶酸 | 8.45 |
25羟基维生素D | 36.20 |
维生素B12 | 330.0 |
TG | 0.50 |
CHO | 3.41 |
解剖因素：未见明显异常
感染因素：均为阴性
男方精液：未见异常
初步诊断：
RSA-6
胰岛素抵抗(IR)
MTHFR TT
未分化结缔组织病(UCTD)？
抗磷脂综合征(APS)？
相同的流产病因
根据这两位姐妹病因筛查的结果可以看到，她们有相同的流产病因，如MTHFR TT型，属于遗传因素，研究发现MTHFR基因C677T位点TT纯合子基因型比CC纯合子基因型患者出现不明原因复发性自然流产风险高3.29倍，OR值为3.288，95％CI为1.340～8.065[1]。
姐妹俩同时患有胰岛素抵抗，属于代谢因素，胰岛素抵抗及糖耐量异常可能影响卵子质量和子宫内膜容受性，对早孕期胎盘滋养层细胞也有直接毒性作用等[2]。
不同的流产病因
当然，两姐妹也存在不同的流产病因，如姐姐同型半胱氨酸属于易栓症，系血凝因素，它导致流产的发病机理主要是：子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成，甚至形成多发性胎盘梗死灶，导致子宫-胎盘循环血液灌注不良，增加复发性流产和胎死宫内的危险[3][4]。
妹妹则是未分化结缔组织病（UCTD），抗磷脂综合征(APS)，主要考虑自身免疫因素，是由抗磷脂抗体与自身磷脂抗原相互作用引起的动静脉血栓形成、动脉粥样硬化、RSA、胎死宫内等一系列症状的综合征，APS的发病机制主要包括由APL与内皮细胞、滋养层细胞、自然杀伤细胞等靶细胞上的自身抗原相互结合，进而产生炎症相关因子，激活补体后的级联反应为核心的机体免疫活动和损伤。[5]
案例启示
基于两姐妹的案例，我们建议有复发性流产病史的姐妹们不要忽视在孕前完善病因筛查，在专业医生的指导下备孕及保胎治疗。
在门诊也经常会遇到有姐妹们这样问：“医生，我家亲戚保胎时用了肝素、免疫球蛋白，我要不要用呢？”
我们的回答是：病因不同治疗方案不同，特别是对于复发性流产的治疗，一定要重视“个体化治疗”，切不可千篇一律地去对待。
以小A和小Y为例，虽然这对亲姐妹都是自然流产，但有不同的流产病因，所以我们给出的治疗方案为：
姐姐：
二甲双胍，一天两次，每次250mg
叶酸，一日一次，每次0.8mg
钙片，一日一次，每次600mg
维生素B12，一天两次，每次0.5mg
维生素B6 一天两次，每次10mg
用药后复查相关异常指标，暂时避孕。
妹妹：
二甲双胍， 一天两次，每次250mg
叶酸，一日一次，每次0.8mg
钙片，一日一次，每次600mg
羟氯喹(HCQ)，一天两次，每次100mg
用药后复查相关异常指标，暂时避孕。
结局：
姐姐，第四次怀孕保胎治疗后，2022年已经顺利分娩，至今，孩子二岁。
妹妹，第七次怀孕保胎治疗后再次胎停，胚胎染色体异常。2024年12月顺利通过大排畸，产科产检中。
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