抗磷脂综合征（APS）是一种以静脉或动脉血栓形成（通常同时发生）或病理妊娠（如反复流产、胎儿死亡、早产）及血小板减少为主要临床表现的综合征，其血清中可持续检测到抗磷脂抗体，包括狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（aCL）和抗β2糖蛋白1抗体（anti-β2GP1）。
这期我将与大家聊聊抗磷脂综合征的分类、分类演变、流行病学以及aPLs（抗磷脂抗体）的机制。
APS的分类与演变：
根据其特征，APS可分为多种类型，临床上常见的包括：
• 原发性APS
• 继发性APS，多继发于系统性红斑狼疮、干燥综合征等结缔组织病。
• 产科APS(OAPS)
• 灾难性APS
• 非典型APS，血清学阴性APS等
随着科研的深入，医学界对APS的分类标准也在不断发展：
Hughes GR-1983：
临床表现的细化。
Sapporo标准-1999：
抗体滴度要求的严格化。
Sydney标准-2006：
抗体再次检测时间间隔的延长。
ACR/EULAR-2023：
临床表现和实验室指标加权。
※不符合该分类标准，仅意味着不适合纳入临床研究，但不能排除APS诊断。
APS的流行病学：
• APS的发病率约为每年每100000人5例，患病率为每100000人中40-50例；
• 研究显示年龄小于45岁的不明原因卒中患者中25%aPLs阳性，反复静脉血栓事件患者中14%出现aPLs阳性，反复妊娠丢失的女性患者中15-20%aPLs阳性。
aPLs在病理妊娠中的作用机制：
血栓形成：
• aPLs可导致螺旋动脉血栓形成，从而导致胎盘梗死，母胎血液交换障碍；
• 破坏滋养层细胞上的膜联蛋白A5，诱导促凝状态；
但是 ，许多来自APS患者的流产标本或胎盘未能找到任何表明血栓形成的组织病理学依据！这说明除了血栓形成外，aPLs还可能通过其他途径影响胎盘功能。
补体：
• 一项回顾性研究发现， aPLs阳性女性的胎盘中存在补体沉积现象；
• 前瞻性研究显示，流产患者胎盘仅存在轻度补体沉淀，且与妊娠结局或治疗未发现显著相关性。
胎盘损伤：
• 抑制滋养层细胞分化，表现为人绒毛膜促性腺激素分泌减少；
• 损害绒毛外滋养细胞的侵袭能力，表现为基质金属蛋白酶、整合素、钙黏附蛋白和肝素结合表皮生长因子的表达水平显著下调；
• 导致滋养细胞损伤和凋亡；
• 促进能够激活母体内皮细胞坏死的滋养层细胞碎片排出。
炎症反应：
• 在人类研究中，发现aPLs可通过激活炎症小体诱导孕早期滋养细胞释放促炎细胞因子IL-1β。
• 向胚胎着床后的怀孕小鼠注射大剂量人aPLs IgG会引起显著的胎盘炎性损伤，蜕膜中存在中性粒细胞浸润和TNF-α。
细胞内信号通路：
• 激活内皮细胞和单核细胞中的核因子NFKB和p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路；
• 激活磷脂酰肌醇3-激酶（Pl3K）-AKT途径招募mTOR,mTOR是调节细胞生长，增殖和凋亡的激酶；
• 通过 NADPH-氧化酶2诱导NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶的转录，活化炎症小体。
母体损伤：
• 诱导蜕膜基质细胞的促炎表型表达；
• 通过抑制HEEC血管生成分化和促血管生成因子的产生，阻止子宫内膜血管生成。
aPLs介导血栓形成机制：
内皮细胞：
内皮细胞是APS致病的主要参与者，aPLs能诱导促炎和促凝的内皮表型，导致血栓形成；aPLs还可以显著上调内皮细胞黏附分子（CAM）的表达，从而增加IL-1β、IL-6和IL-8等促炎性细胞因子的分泌。
单核细胞：
单核细胞是组织因子（TF）的主要来源，TF引发凝血级联反应。APS患者单核细胞血管内皮生成因子及其受体fms样酪氨酸激酶1（Flt-1）表达上调，促进下游TF的表达。
血小板：
aPL可以诱导血小板的聚集和活化。
中性粒细胞：
中性粒细胞外捕网（NETs）参与凝血过程。NETs衍生的蛋白酶激活凝血级联反应，其结构充当血栓组装的支架。NETs损害内皮，介异动脉粥样硬化和动脉血栓形成。
凝血成分：
aPL可以干扰血液中的凝血成分。促凝因子：凝血酶，PT，FⅦa，FⅨa，FⅩa；抗凝因子：蛋白C；纤溶物质：纤溶酶和tPA。
补体：
缺乏补体或补体受体的动物，或输注补体激活抑制剂的动物不会发生aPLs相关血栓事件。抗β 2GPI结构域1单克隆抗体MBB2可诱导大鼠形成血栓，BB2△CH2（缺少CH2结构域不能激活补体）不能诱导大鼠血栓形成。补体C5抑制剂Rev576 coversin可以抑制aPL介导的静脉血栓形成和组织因子产生。
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