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论文ID
题目：Commensal consortia decolonize Enterobacteriaceae via ecological control
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2024年9月18日
通讯作者单位：伦敦帝国理工学院
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07960-6
主要内容：
通常存在于肠道中的微生物可以帮助阻止微生物感染。已经确定一组生活在人体肠道中的细菌可以消耗病原菌所需的营养物质。
生活在肠道中的微生物群（称为肠道微生物群）的成员身份非常排他，新来的微生物通常会被称为定植抗性的过程排斥。微生物多样性的丧失（通常是抗生素治疗的结果）会损害定植抗性，并使潜在有害物种（例如细菌病原体肺炎克雷伯菌和属于肠杆菌科的其他物种）侵入肠道并达到高密度。因此，重建定植抵抗是一个重要的临床目标。Furuichi 揭示了通常驻留在肠道中的一组细菌（共生细菌）如何通过营养消耗抑制肺炎克雷伯菌的肠道定植。
Furuichi 和同事将人类粪便移植到缺乏自身微生物的小鼠的肠道中，然后引入肺炎克雷伯菌来识别被接受的微生物产生定植抗性的动物。为了实现这一目标，该团队从粪便样本中培养了赋予定植抗性的单个共生细菌菌株，并测试了它们对肺炎克雷伯菌和其他肠杆菌科细菌定植的体内抑制。研究人员证明，使用包含从最有效的粪便样本中培养的 31 种不同菌株的联盟的给药提供了与粪便移植相当的定植抵抗水平。接下来，使用菌株的各种组合，研究人员将联盟的复杂性降低到 18 个菌株，这些菌株仍然保持最大的定植抗性。
这种细菌菌株的“F18 混合物”不需要受体小鼠具有完整的免疫系统来抑制肺炎克雷伯菌定植，这表明涉及细菌的机制在起作用。肠道定植过程中肺炎克雷伯菌基因表达的表征显示，参与碳水化合物和氨基酸代谢的基因表达，并且当 F18 混合物与肺炎克雷伯菌共同给药时，这种基因表达显着减弱。
通过检查一组具有突变基因的肺炎克雷伯菌，作者确定了参与碳水化合物代谢的基因，这些基因显著降低了肺炎克雷伯菌在定植小鼠中的存活率。评估粪便碳水化合物的水平表明，F18 混合物显着降低了在缺乏肠道微生物的小鼠中较高的葡萄糖酸分子浓度。葡萄糖酸盐的膳食补充剂逆转了 F18-mix 带来的定植抗性（图 1）。
与没有这种缺陷的肺炎克雷伯菌相比，F18 混合物更容易清除产生负向调节葡萄糖酸盐代谢的 GntR 蛋白的肺炎克雷伯菌。鉴于编码 GntR 的基因缺失会增强葡萄糖酸盐驱动的肺炎克雷伯菌生长，目前尚不清楚 F18 混合物的持续代谢葡萄糖酸盐能力如何增强肺炎克雷伯菌的清除率。令人惊讶的是，Furuichi 及其同事发现 GntR 正向调节分子葡萄糖胺的代谢，因此 GntR 缺乏可能通过降低肺炎克雷伯菌代谢葡萄糖胺的能力来增强 F18 混合物的有效性。
抗生素耐药菌种的密集肠道定植在医院患者中很常见。这种定植与较高的患者间细菌传播率和潜在的致命感染有关。因此，人们对引入微生物群以重新建立定植抗性的兴趣越来越大。粪便微生物群移植降低了抗生素耐药微生物的肠道定植密度;然而，与使用粪便样本相比，使用特征明确的细菌联盟有可能提供更高的一致性、纯度和可重复性。
此前有报道称，一个名为 Oligo-MM 的 12 人细菌联盟，适度抑制沙门氏菌的生长，沙门氏菌是肠杆菌科的高致病性成员，并且添加三种称为兼性厌氧菌的细菌种类（选择它们是因为它们拓宽了联盟中代谢途径的代表）增强了定植抗性，达到粪便移植后观察到的水平。
随后的研究表明，肠道酸化和称为短链脂肪酸的分子的产生会抑制肠杆菌科，抗生素治疗增加了肠道中的营养浓度，同时减少了抑制肠杆菌科的代谢物的产生。分子半乳糖醇的施用可以逆转密歇根克雷伯菌对致病性大肠杆菌的抑制，并且类似的作用与大肠杆菌和乳酸克雷伯菌对沙门氏菌的抑制有关。
人们越来越认识到，定植抵抗机制取决于饮食、免疫和微生物群组成等因素，并且在肠道的不同区域有所不同。Furuichi 及其同事通过证明葡萄糖酸盐虽然被结肠中的 F18 混合物（含氧量低）耗尽，但在小肠（含氧量高于结肠）中持续存在，从而确定了额外的复杂性层。兼性厌氧菌，如肠杆菌科，可以在高氧的毒性作用下存活下来，并在整个肠道中茁壮成长。目前尚不清楚定植抵抗是主要介导还是仅部分介导于结肠。未来的研究可能会确定是否可以通过使用共生联盟（包括介导小肠定植抵抗的菌株）来加速 F18 混合物在结肠中清除肺炎克雷伯菌的速度。
各种技术，包括宏基因组学、代谢组学和生物信息学分析等方法，继续确定微生物群与人类健康之间的许多关联。微生物群对疾病易感性和耐药性影响的复杂性越来越明显，并表明不同的机制经常同时发挥作用。
Furuichi 及其同事的发现和其他研究人员的工作结果支持这样一种观点，即大多数微生物群疗法不会由单一微生物物种或代谢产物介导，也不会由单一营养物质的消耗或单一抑制机制的激活介导。微生物群靶向疗法的开发将需要组装微生物联盟，这些微生物联盟调整交织在一起的代谢网络，以在生活在不同环境中、饮食不同并接受包含多种药物的治疗的人类中实现预期的结果。通过定义肺炎克雷伯菌在小鼠结肠中茁壮成长所需的营养物质，Furuichi 及其同事为活体生物治疗产品的开发提供了更详细的路线图。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07960-6
