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项目立项依据框架
1. 研究意义与问题的重要性
口腔鳞癌（OSCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，具有较高的发病率和死亡率，尤其在化疗和靶向治疗过程中容易产生耐药性【1】。耐药性是口腔鳞癌治疗失败的主要原因之一，因此开发预测和克服耐药性的个性化治疗方案具有重要意义。微肿瘤和类器官模型能够精确模拟肿瘤微环境和药物反应，为药物筛选和耐药机制研究提供了前沿的技术平台【2】。通过类器官模型筛选有效药物并探索耐药机制，将有助于优化个体化治疗方案，从而改善患者预后【3】。
2. 国内外研究现状与不足
近年来，微肿瘤和类器官模型在抗肿瘤药物筛选中的应用逐步增多。例如，研究者利用口腔癌类器官进行药物筛选，发现类器官能够更好地预测体内药物敏感性【4】【5】。然而，目前研究的不足主要体现在以下几点：
模型建立的成功率和扩增速度有待提升：目前类器官的建立和扩增需要较长时间，难以满足快速临床决策需求【6】【7】。
耐药机制研究相对局限：尽管有部分研究揭示了耐药相关基因和信号通路，但对于耐药性形成的微环境机制理解还不够全面【8】【9】。
对不同个体的特异性差异理解不足：类器官能够保持原始肿瘤的遗传特性，但在预测治疗效果方面还需更有效的生物标志物【10】。
3. 目前研究难点与创新点
难点：口腔鳞癌耐药机制复杂，涉及多个细胞信号通路和基因表达调控，特别是非编码RNA、转录因子等的作用不易在传统的二维细胞培养模型中充分展现【11】。
创新点：
开发更快速的类器官建立方法：通过改进类器官培养技术，缩短建立时间，使其更适用于临床决策【12】【13】。
引入多组学整合分析：结合转录组、蛋白组和代谢组数据，全面揭示耐药形成机制，为耐药逆转提供更多干预靶点【14】【15】。
多层次药物筛选平台：构建结合3D打印和高通量筛选的类器官平台，探索新型耐药抑制剂的联合使用【16】。
4. 前期研究发现及创新性思路
前期研究发现：我们的研究团队已成功建立了一系列口腔鳞癌类器官模型，并在药物敏感性筛选中取得显著成果。初步分析表明，某些特定的非编码RNA和蛋白通路在口腔鳞癌耐药过程中起关键作用【17】【18】。
创新性思路：基于上述研究基础，我们提出使用微肿瘤和类器官模型作为平台，通过药物筛选验证相关信号通路与耐药性的关系，探索联合靶向策略逆转耐药性。
5. 需解决的科学问题与研究意义
科学问题：
微肿瘤和类器官模型能否准确模拟口腔鳞癌的耐药特性？
是否存在特定的信号通路或基因，能够作为口腔鳞癌耐药预测的标志物？
联合靶向策略如何影响耐药性逆转的效果？
研究意义：本项目将有助于揭示口腔鳞癌耐药的分子机制，为新型抗癌药物的开发提供理论依据，并推动个性化治疗在口腔鳞癌中的应用。
6. 科学假说
假设微肿瘤和类器官模型能够精确模拟口腔鳞癌的耐药特性，特定的非编码RNA和信号通路在耐药形成过程中起重要作用，通过靶向这些通路的联合治疗可以有效逆转耐药性。
参考文献
Putker, M., et al. (2021). Medium-Throughput Drug- and Radiotherapy Screening Assay using Patient-Derived Organoids. Journal of Visualized Experiments. Link
Tinhofer, I., et al. (2023). Rapid establishment of patient-derived organoids from treatment-naive head and neck cancer patients for drug and radiosensitivity screening. Journal of Clinical Oncology. Link
Nanki, Y., et al. (2020). Patient-derived ovarian cancer organoids capture the genomic profiles of primary tumours. Scientific Reports. Link
Tanaka, N., et al. (2018). Head and neck cancer organoids established by modification of the CTOS method. Oral Oncology. Link
Kim, J., et al. (2022). Development of automated 3D high-throughput drug screening platform for patient-derived breast cancer organoids. Cancer Research. Link
Cao, G., et al. (2022). Heterogeneity, inherent and acquired drug resistance in patient-derived organoids. Scientific Reports. Link
Azharuddin, M., et al. (2019). Dissecting multi-drug resistance in head and neck cancer cells using multicellular tumor spheroids. Scientific Reports. Link
Driehuis, E., et al. (2020). Establishment of patient-derived cancer organoids for drug-screening applications. Nature Protocols. Link
Tebon, P., et al. (2022). Drug screening at single-organoid resolution via bioprinting and interferometry. bioRxiv. Link
Åkerlund, E., et al. (2022). Development of the DETECT platform for functional precision medicine in ovarian cancer. Cancer Research. Link
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