The Lancet Rheumatology|PR3-ANCA相关性血管炎

文摘 2024-09-21 12:02 中国

蛋白酶3 (PR3)-抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎是两种主要的ANCA相关性血管炎其中之一，病理上与肉芽肿性多血管炎(GPA)相关。GPA的特点是坏死性肉芽肿性炎症，可通过激活中性粒细胞和单核细胞导致PR3-ANCA的合成并出现小血管炎，多累及呼吸道。

GPA 的肺组织病理：(A)微脓肿样病变伴大量巨细胞。(B)肉芽肿伴地图样坏死和中央空洞。(C)累及肺静脉的节段性血管炎(箭头)。(D)坏死性肉芽肿性炎症邻近区域淋巴组织增生。(E) 毛细血管和肺泡壁内新发肺泡出血，伴大量中性粒细胞浸润(箭头)；肺泡巨噬细胞内含有金棕色含铁血黄素，提示陈旧出血。(F)新发肺泡出血伴肺泡纤维蛋白；肺泡壁的中性粒细胞较图E少。均为H&E染色。GPA=肉芽肿性多血管炎。

GPA的免疫发病机制：遗传易感性和环境因素最终导致固有免疫反应失调，包括中性粒细胞和单核细胞死亡通路(例如，NET形成和凋亡)，从而启动GPA特有的坏死性肉芽肿性炎症。抗原提呈细胞摄取并加工自身抗原，激活中性粒细胞释放PR3，并在HLA-DPB1*04:01或其他风险等位基因背景下，将PR3肽(如PR3225-239)提呈给携带PR3受体的自身反应性CD4+ T细胞。肉芽肿性炎症区域内异位淋巴结构中PR3反应性T细胞与潜在自身反应性B细胞相互作用最终导致对PR3的耐受丧失。抗PR3的B细胞在生发中心经历类别转换重组、成熟和体细胞超突变，从而产生致病性PR3-ANCA+ B细胞和浆母细胞。PR3-ANCA与表达于中性粒细胞和单核细胞表面的PR3相互作用，通过反馈回路(包括适应性和固有免疫应答)放大自身免疫反应，加重坏死性肉芽肿性炎症，并驱动全身小血管炎。

GPA累及上下呼吸道的鉴别诊断

GPA的胸部CT：65岁女性GPA患者实性(左)和空洞性(右)坏死性肉芽肿性肺肿块。(B) 67岁男性患者双肺浸润影，表现为乏力、低热、游走性大关节痛、呼吸困难、咯血，化验提示活动性尿沉渣、急性肾衰竭、血沉和CRP明显升高、PR3-ANCA阳性，支气管镜肺泡灌洗提示肺泡出血。根据教堂山共识会议(Chapel Hill Consensus Conference)的定义，该患者被分类为PR3-ANCA阳性MPA。然而根据2022 ACR-EULAR标准，该患者被分类为GPA。

治疗ANCA相关性血管炎的靶向B细胞谱系和精准靶向抗PR3 B细胞的免疫疗法：(A)利妥昔单抗可诱导ANCA相关性血管炎一过性缓解，但不能清除CD20阴性的浆母细胞和浆细胞，并且不能清除所有自身免疫靶组织中的B细胞。新一代靶向全B细胞表面抗原(如CD19、CD20、CD38、BCMA)的单克隆抗体效果更强。(B)其他治疗方法旨在实现深度全B细胞耗竭，包括靶向CD19的CAR-T细胞和靶向BCMA的BsAbs（双特异性T细胞结合抗体）。CAR-T细胞和BsAbs通过PFN-GrB细胞毒性途径诱导B细胞杀伤。深度全B细胞耗竭疗法疗效显著，但可能导致B细胞再生障碍、低丙种球蛋白血症和感染。(C)抗原特异性精准免疫疗法利用自身反应性B细胞(如抗PR3 B细胞受体)上BCR的共同抗原特异性，选择性靶向并进行清除。靶向抗PR3 B细胞有望在不引起免疫抑制的情况下控制疾病。自身抗原融合免疫毒素代表了开发抗原特异性疗法的早期尝试。精准细胞免疫疗法将T细胞疗法的效力与选择性清除自身反应性B细胞的抗原特异性靶向结合在一起。CATCR-T细胞将自身抗原整合到重组的嵌合T细胞受体和CD3复合物中，选择性地结合并清除自身反应性B细胞。CAAR-T细胞将自身抗原整合到嵌合抗原受体中，以靶向自身反应性B细胞。

治疗

2024KDIGO|ANCA相关性血管炎管理临床实践指南

2021ACR治疗指南 | ANCA相关性血管炎

Ref: Lancet Rheumatol 2024;6: e314–27

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