遗传性血管性水肿消化科诊疗路径

文摘   2024-10-26 12:03   中国  



【引用本文】

中文:遗传性血管性水肿消化科诊疗协作组.遗传性血管性水肿消化科诊疗路径 [J].中华消化杂志,2024,44(5):289-295.

DOI:10.3760/cma.j.cn311367-20240229-00078.

英文:Hereditary Angioedema Gastroenterology Diagnosis and Treatment Collaborative Group. Diagnosis and treatment pathway for hereditary angioedema in the gastroenterology department[J]. Chin J Dig,2024,44(5):289-295. DOI:10.3760/cma.j.cn311367-20240229-00078. 



摘要


遗传性血管性水肿(HAE)是一种罕见的遗传性疾病,表现为皮肤或黏膜水肿,常累及皮肤、胃肠道和呼吸道黏膜。胃肠道HAE发作主要表现为剧烈腹痛、恶心、呕吐等,常被误诊为急腹症,严重影响患者的生活质量和寿命。因此,提高消化科医师对HAE的认识至关重要。基于此,专家组编写了此诊疗路径,对HAE病因、临床表现、在消化科的诊疗路径、鉴别诊断、疾病管理等内容进行了系统梳理,以期促进消化科对HAE的早期诊断和有效治疗。



【关键词】 血管性水肿,遗传性;血管性水肿;消化科;诊断;诊疗路径

DOI:10.3760/cma.j.cn311367-20240229-00078 



全文刊载于

《中华消化杂志》

2024年 第44卷 第5期 289-295页

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遗传性血管性水肿(hereditary angioedema, HAE)是一种常染色体显性遗传病,主要表现为反复发生的皮肤和黏膜水肿,可累及四肢、颜面、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜。在中国,约72%的HAE患者发生过胃肠道黏膜水肿[1],而在国外这一占比甚至超过90[2]。HAE的胃肠道主要表现是剧烈腹痛、恶心、呕吐等,常被误诊为急腹症,甚至导致不必要的外科手术。为提高消化科医师对HAE的认知,促进该疾病的早期诊断,减少疾病负担,特成立遗传性血管性水肿消化科诊疗协作组(以下简称为协作组),制订HAE的消化科诊疗路径。协作组由国内消化、变态反应和影像学领域的近20位专家组成。首先通过检索PubMed、Embase、Cochrane Libary、 Medline、中国知网、万方数据、维普网、SinoMed等数据库,英文检索词为“hereditary angioedema/angioedema/laryngeal edema/upper airway edema”“abdominal pain/acute abdomen”“edema of the  gut/intestinal edema/intestinal thickening/bowel thickening/bowel wall   thickening/ascites”“gastroenterology/gastrointestinal/GI tract/gastroenterologist”“diagnosis/diagnosis and treatment path”,中文检索词为“遗传性血管性水肿/血管性水肿/喉水肿/上呼吸道水肿”“腹痛/急腹症”“肠道水肿/肠水肿/肠壁水肿/肠壁增厚/腹水”“消化科/胃肠/胃肠道/消化医师”“诊断/诊疗路径”,文献类型包括中外指南/共识/专家意见、系统综述/meta分析、随机对照试验、队列研究、基础研究等,建立文献库。随后由执笔专家根据国内外循证医学证据,结合我国临床实践形成初稿。协作组成员经过多轮讨论和修改,最终取得全体专家一致同意,形成本路径。


一、病因和流行病学 


(一)HAE流行病学


我国尚缺乏HAE流行病学数据。文献报道,HAE全球患病率约为1:50000,属于罕见病[3]。男性和女性的患病率相近,未发现不同种族间患病率存在差异[4]


(二)HAE病因


血管性水肿(angioedema)主要包括肥大细胞介导的血管性水肿、特发性血管性水肿和缓激肽介导的血管性水肿。缓激肽介导的血管性水肿可分为HAE和获得性血管性水肿。HAE-1型和2型的病因是位于11号染色体上丝氨酸蛋白酶抑制家族G成员1(serine  protease inhibitor G1, SERPING1)基因发生突变,从而影响体内C1抑制物(C1-inhibitor,C1-INH) 的浓度和(或)功能,而C1-INH浓度或功能下降会影响激肽释放酶-激肽系统(kallikreim-kinin system,KKS),导致激肽释放酶激活失控,进而引起缓激肽生成增加,毛细血管通透性增强,最终导致水肿的发生。除HAE-1型和2型外,还有一类临床罕见的HAE,即C1抑制物正常的遗传性血管性水肿(hereditary angioedema with normal C1-inhibitor,HAE-nC1-INH)。HAE-nC1-INH是由于其他基因突变如凝血因子XII基因突变等导致[3]


二、临床表现


HAE的临床表现具有很强的异质性,同一家系中的患者临床表现也可能存在较大差异。患者首次水肿发作年龄多在10~30岁。发作频率的异质性较大,从1年数次到1年数十次不等。水肿发作呈自限性,一般2~5 d 自然缓解。15%~30%的患者可同时出现多个部位的水肿发作[5]


(一)诱因


水肿发作难以预测,可无明显诱因。一项对395例HAE患者的研究显示,22.6%的发作报告了明确诱因,常见的诱因包括情绪因素(33.0%)、外伤(12.0%)、女性雌激素水平变化(11.0%)和感染(10.0%)[6]。心理压力、情绪应激、过度疲劳容易引发水肿发作。此外,无论是外伤,还是与牙科、内科和外科手术有关的操作,都可能导致水肿发作。某些药物如含雌激素的口服避孕药、雌激素替代疗法药物和含血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)成分的降压药等也可能会诱发水肿发作[3]


(二)前驱症状


部分患者血管性水肿发作前可有前驱症状,包括皮肤出现环形红斑,疲劳、恶心或其他消化道症状,以及肌痛和流感样症状等。


(三)胃肠道表现


HAE的胃肠道症状主要表现为不同程度的胃肠道绞痛、恶心、呕吐和(或)腹泻[7],这些症状由肠壁水肿导致。一项纳入107例中国HAE患者的研究显示,77例(72%)发生过胃肠道症状,40例(37%)首次发作时就出现胃肠道症状。胃肠道症状主要表现为腹痛(94.8%)、恶心(83.1%)、呕吐(83.1%)、腹泻 (59.7%)、便秘(23.4%)。该研究中HAE胃肠道症状的平均发作频率(范围)为4.6次/年(0.12~ 26次/年)[1]


无干预的情况下,从出现前驱症状至水肿完全缓解通常需要2~5 d,平均持续4 d,第2天病情最重。当患者反复出现原因不明的胃肠道症状时,应考虑HAE的可能。对于既往有胃肠道症状的患者应仔细询问,以明确目前的症状是否与既往症状相似。由于HAE胃肠道症状的临床表现与外科急腹症相似,研究显示,多达1/3的HAE患者在确诊前可能会接受不必要的腹部手术[8]


HAE胃肠道发作时,腹部超声或计算机断层扫描(computed tomography,CT)可见一过性肠壁水肿和游离腹水,在胃肠道症状缓解后均可消退。在上述纳入107例中国HAE患者的研究中,有62例患者胃肠道症状发作时进行了腹部超声检查,发现其中47例存在腹水[1]。这些临床表现虽然并非HAE所特有,但有助于快速且无创地与其他疾病鉴别[9-11]


(四)其他系统临床表现


几乎所有HAE患者都发生过皮肤水肿,面部、四肢、躯干均有可能发生,表现为皮肤肿痛,无风团,发作呈非瘙痒性、非凹陷性。另外,需特别警惕喉水肿,中国HAE患者中出现过喉水肿的比例高达59%[12]。喉水肿可迅速进展导致呼吸困难或窒息,如抢救不及时可窒息死亡,致死率高达11%~40%,从发病到窒息死亡最快只有10 min[13],  是HAE的主要死因之一[14]


三、HAE诊断


(一)HAE家族史


HAE具有常染色体显性遗传特征,患者的子代有50%的概率遗传此疾病[15]。HAE的遗传异质性和新发突变也很常见,约有25%的HAE为新发突变所致。因此,阳性家族史有助于确定诊断,但无家族史并不能排除HAE[16]


(二)实验室检查


1. 补体C4 和C3:当C1-INH缺乏时,会导致C1蛋白自身活化、裂解并消耗大量的C4蛋白,导致HAE患者体内C4水平低于正常值,但C3水平正常。


2.C1-INH:HAE-1型患者C1-INH浓度降低,且功能低下;HAE-2型患者虽然C1-INH浓度正常或升高,但功能低下[3]


3.白细胞计数和C反应蛋白(C-reactive protein,CRP):HAE患者白细胞计数和CRP水平可有轻度升高,特别是在胃肠道发作时[11,17-18]。由于脱水,可能出现红细胞压积增高。


2020年美国遗传性血管性水肿协会(United  States Hereditary Angioedema Association, US HAEA)发布的HAE管理指南推荐将补体C4作为HAE的初始筛查指标。指南指出,补体C4的筛查灵敏度为81%~96%[19]。无论在缓解期或发作期,HAE患者的C4水平均低于正常水平,因此,无论患者是否处于发作期,均可将C4作为初筛指标。若患者C4降低,则需要进一步检测C1-INH浓度和功能以明确HAE的诊断。


HAE-1型患者补体C4水平低下、C1-INH浓度及其功能均低下(均低于正常值的50%)。HAE-2型患者补体C4水平低下、C1-INH功能低下(低 正常值的50%),但C1-INH浓度正常或稍升高 (表1)。若患者C1-INH功能下降但高于或等于正常值的50%,需结合患者临床表现、既往史、家族史进行综合诊断,必要时可考虑行基因检测协助诊断。



HAE-nC1-INH临床表现与HAE-1型、2型很相似,但C4水平、C1-INH的浓度和功能均正常,其中部分患者是由于凝血因子Ⅻ基因、血管生成素-1基因、纤溶酶原基因、激肽原-1重链基因、肌铁蛋白基因,以及硫酸乙酰肝素-氨基葡萄糖3-O-磺基转移酶6基因突变导致,故基因检测有助于确诊HAE-nC1-INH[3]


(三)影像学检查


HAE患者发作期腹部CT可能观察到腹水,节段性肠壁或黏膜水肿增厚,以及肠系膜血管增多、增粗等征象。腹部超声检查有助于进一步明确是否存在腹水。


研究显示,超过90%的HAE患者胃肠道发作期出现腹腔或盆腔积液,具体表现为肝脾周围、肠襻之间或盆腔不固定量的积液。部分患者肠腔内也可见积液。约50%的患者发作期出现节段性肠壁或黏膜增厚。节段性肠壁增厚最常累及小肠,其中空肠和十二指肠是HAE发作时常见胃肠道累及部位,而胃和结肠则相对较少受累,受累肠道的部位可发生改变。HAE可累及肠壁全层(以黏膜层为主),典型的增强CT表现是肠壁环周增厚水肿所形成的分层改变(即靶征),具体表现为CT增强扫描时由内到外呈现出增厚且高强化的黏膜、增宽且低强化的黏膜下层和高强化的固有肌层(图1)。当肠道受累严重时,CT平扫亦可见类似的分层改变。此外,部分患者在受累肠道的肠系膜脂肪间隙可见到增多、增粗的肠系膜血管。腹痛症状缓解后,上述影像学改变亦消失(图2),这是HAE的特征性表现[2,10,21]。HAE胃肠道发作与其他疾病如腹型免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)血管炎(腹型过敏性紫癜)、嗜酸细胞性胃肠炎、狼疮肠系膜血管炎等疾病的影像学差异参考表2。


注:图片由浙江大学医学院附属邵逸夫医院消化内科提供

图1 遗传性血管性水肿发作期肠壁水肿分层改变并可见少量腹水,空心箭头处为靶征,白色箭头处为腹水


注:图片由浙江大学医学院附属邵逸夫医院消化内科提供

图2 遗传性血管性水肿缓解期肠壁水肿和腹水消失



(四)鉴别诊断


HAE需与常见的肥大细胞介导的血管性水肿鉴别,肥大细胞介导的皮肤血管性水肿多伴有风团和瘙痒,常有明确过敏史,C1-INH和C4浓度正常,且多数患者抗组胺和糖皮质激素治疗有效。


HAE还需与缓激肽介导的获得性血管性水肿鉴别,后者可分为C1抑制物降低的获得性血管性水肿(acquired angioedema with C1-inhibitor deficiency,AAE-C1-INH)和C1-INH正常的获得性血管性水肿,如血管紧张素转换酶抑制剂导致的血管性水肿(angiotensin converting enzyme inhibitor-induced angioedema, ACEI-AE)。AAE-C1-INH症状与HAE相似,同样有C1-INH浓度和功能下降、C4水平下降,与HAE-1型难以区分。但AAE-C1-INH患者的C1q水平常降低,而HAE患者C1q水平通常正常。并且AAE-C1-INH患者发病年龄通常>40岁,且患者常存在潜在疾病如淋巴瘤或良性单克隆丙种球蛋白病等。ACEI-AE临床表现与HAE类似,但患者通常有明确的ACEI类药物用药史,停止用药后症状消失或减轻[3]


HAE胃肠道发作表现与临床多种胃肠道疾病的临床表现相似,需详细鉴别(表2)[8]


(五)诊断流程图 


HAE的诊断流程见图3。


注:HAE为遗传性血管性水肿;C1⁃INH为C1抑制物。a少数HAE患者在非发作期C4可能正常,如仍怀疑,可行C1⁃INH浓度和功能检测

图3 消化科HAE患者诊断流程图[22]


四、HAE患者治疗


HAE的治疗分为急性发作期治疗和预防性治疗。


(一)急性发作期治疗


急性发作期治疗目的在于快速缓解症状、缩短发作时间、减轻发作严重程度,以减少发作相关的并发症、降低病死率,即按需治疗。如累及呼吸道,首先需评估和保护患者上呼吸道,这是第一步也是最重要的一步。此外,2021年世界变态反应组织/欧洲变态反应与临床免疫学会(World Allergy Organization/European Society for Allergy and Clinical Immunology, WAO/EAACI)发布的HAE管理指南推荐所有类型HAE急性发作均应考虑按需治疗,且应尽早治疗。按需治疗的主要药物包括艾替班特、艾卡拉肽、血源性C1-INH和重组C1-INH。



艾替班特通过选择性和竞争性拮抗缓激肽B2受体发挥作用。2021年,艾替班特注射液在中国上市,用于治疗成人、青少年和≥2岁儿童的HAE急性发作,可有效缓解HAE皮肤、腹部和喉水肿发作症状。艾替班特成人的推荐治疗剂量为30 mg/次,采用腹部皮下注射方式给药。一般情况下,单次注射治疗足以缓解疾病的一次发作。在症状未缓解或复发情况下,可在6 h后进行第2次注射。如果第2次注射仍不足以缓解症状或症状复发,可在6 h后进行第3次注射,在24 h内给药不可超过3次。2021年WAO/EAACI HAE管理指南推荐艾替班特作为HAE急性发作的一线治疗药物。血管性水肿皮下治疗(for angioedema subcutaneous treatment,FAST)-1研究发现,对于皮肤和胃肠道症状急性发作,艾替班特治疗组(n=27)用药至首次症状改善的中位时间为0.8 h,安慰剂组(n=29)为16.9 h;艾替班特治疗组(n=27)用药至症状达到临床显著缓解的中位时间为2.5 h,而安慰剂组(n=29)为4.6 h[23]。FAST-3研究发现,艾替班特治疗组(n=21)喉水肿发作,用药至首次症状改善的中位时间为0.7 h,用药至症状达到临床显著缓解的中位时间为2 h[24]


目前血源性C1-INH、重组C1-INH、艾卡拉肽均未在中国大陆地区上市。国内还可应用新鲜冰冻血浆治疗HAE急性发作。新鲜冰冻血浆是严重胃肠道发作的二线急救疗法,在无法获得一线治疗药物时可使用。


除了按需治疗之外,一些胃肠道发作患者也需要治疗脱水和疼痛,尤其需要密切关注在发作早期没有接受按需治疗的患者。丁溴东莨菪碱、甲氧氯普胺或丙氯拉嗪等药物对绞痛、恶心和呕吐有效。


(二)预防性治疗


对于所有已明确诊断的HAE患者,均推荐进行长期预防治疗,目的是减少HAE发作对日常生活的影响,防止致命性水肿的发生[14]。长期预防性治疗可减少HAE发作次数,控制疾病并使患者生活正常化。推荐在每次就诊时对患者进行长期预防的评估,综合评估疾病活动性、负担、控制情况,以及患者的偏好等。


国内预防治疗的主要药物包括拉那利尤单抗、弱雄性激素和抗纤溶制剂,国外用于预防的其他药物还有血源性C1-INH和贝罗司他。cinryze是一种血源性C1-INH,在2008年被美国食品和药品管理局批准用于C1-INH缺乏的青少年和成人HAE患者的长期预防治疗。贝罗司他是2020年被美国食品和药品管理局批准用于预防HAE发作的靶向口服药物。


拉那利尤单抗是全球首个针对HAE的单克隆抗体药物,可靶向抑制HAE患者体内活化的血浆激肽释放酶,预防急性水肿发作。拉那利尤单抗注射液于2020年在中国获批上市,用于≥12岁患者预防HAE发作。2021年WAO/EAACI HAE管理指南,推荐拉那利尤单抗作为长期预防HAE发作的首选药物、一线用药。遗传性血管性水肿长期预防(hereditary angioedema long-term prophylaxis,HELP)研究显示,与安慰剂组(1.97次,n=41)相比,拉那利尤单抗注射液治疗(300 mg/次,每2周使用1次)组患者的平均月发作次数下降了87%(0.26次,n=27),治疗稳态期(治疗后第70~182 d)无水肿发作的患者比例达76.9%[25]。在HELP开放标签扩展期(open-label extension)研究中(n=212),拉那利尤单抗治疗约30个月,总体平均发作率降低87.4%,平均无发作的持续时间为14.8个月。拉那利尤单抗的主要不良反应是注射部位的疼痛、红斑、损伤、肿胀、瘙痒[26]


弱雄激素达那唑也是国内可及的长期预防药物,但由于其长期使用的安全性问题,2021年WAO/EAACI HAE管理指南推荐其为二线长期预防治疗药物。达那唑的不良反应有毛发增长、体重增加、女性男性化、月经紊乱、脂溢性皮炎、影响生长发育、肝损伤等。禁忌证为妊娠期和哺乳期女性、儿童、前列腺癌患者。服用达那唑的患者建议每月复查1次肝功能[14]


氨甲环酸属于抗纤溶制剂,安全性高于达那唑,但治疗HAE的机制和疗效不明确。有学者提出可将氨甲环酸作为儿童长期预防用药[14]


对于可能导致干预部位附近血管水肿的内科操作(如气管插管、支气管镜检查或食管胃十二指肠镜检查)、外科手术或牙科操作等风险干预,要积极进行短期预防治疗。推荐静脉注射血源性C1-INH作为一线短期预防方案,预防使用剂量尚未确定,目前多数专家推荐的血源性C1-INH使用剂量为1 000 U或20 U/kg[3]


(三)特殊人群的治疗


妊娠期和哺乳期女性治疗HAE急性发作时,首选血源性C1-INH,剂量为20 U/kg。妊娠期女性应用艾替班特、重组C1-INH或艾卡兰肽的数据较少。


(四)患者管理


应重视对HAE患者的管理,监测其疾病活动度、对生活质量的影响和疾病控制情况。高HAE疾病活动度往往伴随着低生活质量,然而,一些发作频率低的患者也有明显的生活质量下降,这可能与HAE的不可预测性和患者对发作的持续恐惧有关。需要使患者了解并避免潜在的发作诱因,重视慢性疾病负担造成的心理压力,以及HAE患者常见的合并症,如抑郁症和焦虑症[3]


家系筛查对早期诊断HAE非常重要。HAE患者的家庭成员,包括祖父母、父母、兄弟姐妹、子女和孙辈,应筛查C1-INH浓度、功能和C4水平[3]。有阳性家族史的新生儿必须密切观察和尽早检测,建议在临床表现出现之前给予最佳治疗。 


五、结语与展望


HAE患者的临床表现具有一定特征性,其发作性、自限性、致命性、多系统受累的特点,应引起临床医师的关注。HAE常累及胃肠道,其表现与急腹症相似,因此,消化科医师应对HAE持有高度警惕的态度。在诊断和治疗方面,应密切关注HAE患者的发作频率、症状的轻重和持续时间,提供个体化治疗和预防方案,避免不良事件的发生,改善患者的生活质量。



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