呋塞米是临床最常用的袢利尿剂之一，也是解决急症的利器。如果应用得当，价格便宜的呋塞米就可以撬动整个疾病胶着的状态，使疾病天平向好的一边倾斜。在临床实践中，我们经常可以看到很多不恰当的呋塞米应用，或应用剂量不到位，或应用频次不佳，究其原因，是对呋塞米作用机制不熟悉，笔者整理利尿剂的应用6个6原则：
熟悉美剧的小伙伴，可以听到医疗剧中经常说“Lasix” 静推， 这个Lasix就是呋塞米（furosemide），名字源于其口服作用时间持续6小时（Lasts six hours），静脉用药则持续时间2小时。呋塞米口服达峰时间1~1.5小时，静脉达峰时间10~30min[1]，半衰期大约是30-120分钟，总体起效时间是6-8小时[2]，6小时是一种巧妙记忆的方式。一般来说每日用药一次，如果效果不佳，可在6-8小时后重复用药。
临床中经常会发现，利尿剂应用一段时间之后，利尿效果变差，秘密就藏在远端小管。肾小球过滤的钠50-55%在近端小管被重吸收，35-40%在髓袢被重吸收，5-8%在远端小管被重吸收，2-3%在集合管被重吸收[3]。呋塞米的作用部位是髓袢升支粗段，通过竞争性的结合腔面膜上Na+-K+-2Cl-转运体（Na-K-2CL cotransporter, NKCC2，由SLC12A1基因编码）CL结合位点来抑制这一转运体的功能，从而抑制钠的重吸收，实现利尿功能。然而，机体是存在适应机制的，利尿剂导致的水钠丢失会激活相应的调节机制从而限制进一步的容量丢失。其中一个机制就是远端小管细胞的代偿性肥大[4]。应用呋塞米6-7天后就会导致远端小管、连结小管（远端小管与皮质集合管之间的位置，又称连接段）、集合管主细胞肥大。钠不能在髓袢被重吸收，顺流而下，将在远端小管、集合管实现重吸收。如果不增加剂量，利尿剂引起的钠丢失仅发生在用药第一周内[5]。之后的利尿效果就会变差，因而需要加量或者联合其他种类利尿剂使用。
笔者曾接诊一例极端案例，患者为年轻女性，由于减肥需求，每日自行服用呋塞米50片（1000mg），持续半年，后续由于保持体重效果不佳，自行加量至100片（2000mg），持续1年。患者主诉症状为略头昏，血压90/65mmHg，生化检查可见血钾3.29mmol/L、CO2结合力32.8mmol/L（正常值18-28mmol/L），其他指标均正常。嘱其停用呋塞米后，尿量减少（具体不详），6天体重即由44kg增长至60kg，面部、下肢出现可凹性水肿（图1A），考虑由于远端小管、集合管细胞肥大引起的“饥饿性”钠重吸收增加。第7天给予加用氢氯噻嗪25mg口服bid，用药后尿量增加（2.4L），水肿减轻、体重下降。第16天氢氯噻嗪减量为12.5mg bid，第22天停用氢氯噻嗪，体重稳定在52kg（图1B）。这一病例可能从另一角度印证上述机制：长期、大剂量呋塞米引起远端肾单位增生肥大，保持重吸收钠的强大“惯性”，以至于引起停用呋塞米后水肿。
图1：A.患者停用呋塞米后第6天。B.患者体重变化
由于胃的首过代谢，呋塞米口服药物平均生物利用度为60%[6]，也有数据提示为50%[7]，吸收范围10%-90%[8]。布美他尼、托拉塞米的口服生物利用度超过80%[7]。大部分呋塞米药物吸收发生在胃和小肠，吸收率的变化源于剂型、胃的PH、胃排空情况、服药与进食的时间、合并症情况而不同。为了避免食物干扰，餐前服用可以提高药物的生物利用度。对于严重水肿的患者，胃肠道吸收不完全导致口服效果变差，这类患者可以改为静脉药物治疗[1]。从静脉用药改为口服用药时，呋塞米需要加倍，托拉塞米、布美他尼则维持原剂量即可。
呋塞米主要通过肾脏代谢，肝脏代谢<6%[6]。这一点与托拉塞米不同，后者80%经过肝脏代谢[9]。还有文献认为，呋塞米100%经过肾脏代谢，65%以原型经尿液排出，35%代谢为葡糖苷酸[10]。
呋塞米血浆蛋白结合率为91%-99%[4]，因而不能通过肾小球滤过进入尿液，主要通过近端小管有机阴离子转运体1（OAT1）分泌至管腔，大约60%的呋塞米分泌至尿液中[11]，这些呋塞米经尿液运输至髓袢升支粗段，与NKCC2结合产生利钠效果。其余的在肾脏内与葡萄糖醛酸结合，代谢成为葡糖苷酸，经过尿液和粪便排出体外[12]。实际上，这一比例在不同研究中数字不同，50%、65%均有相关研究数据[1,13]，我们利用60%来记忆。
呋塞米的起始剂量取决于水肿的原因和肾功情况，在非水肿状态的健康人，10mg呋塞米即可产生利尿作用，而水肿状态的人剂量需要增加，如对于心衰且肾功保留的患者，可应用呋塞米20mg每天1-2次，对于肾病综合征且肾功保留的患者，可以应用呋塞米40mg，每天1-2次。对于肾功正常的人要产生相等的利尿效果，呋塞米40mg=布美他尼1mg=托拉塞米20mg。合并心力衰竭、肾病综合征、慢性肾脏病、急性肾损伤、肝硬化的患者会出现难治性水肿，需要增加呋塞米剂量，肝硬化腹水每日最大剂量为160mg，上述其他情况每日最大量是600mg，更大的剂量或频次可能不会产生额外的利尿效果，反而可能会产生毒性[14]。
为什么在上述难治性水肿需要增加剂量？肾脏相关的原理在前文已有介绍，机制如下：（1）水肿情况下利尿剂口服吸收减少；（2）肾小管分泌的利尿剂减少：①低蛋白血症使输送至近端小管的呋塞米减少；②心衰时心输出量减少引起肾脏灌注减少；③肝硬化腹水时肾脏血管收缩引起肾脏灌注减少；④肾功能不全时竞争性抑制小管分泌利尿剂的有机阴离子增多；⑤肾病漏出至小管腔的白蛋白可能再次结合利尿剂从而干扰其结合NKCC2；⑥漏出的蛋白酶激活上皮细胞钠通道引起钠吸收。（3）肾小管钠重吸收增加（远端肾小管细胞肥大）[14]。
以下三点需要注意：（1）袢利尿剂是一种阈值（threshold）利尿剂，水肿状态下阈值高于正常状态（图2A），只有血浆药物浓度达到阈值，才能起作用。（2）袢利尿剂的量效曲线呈S型和对数关系，因而对于常规或经验性剂量反应不佳时，需要考虑加倍剂量，如呋塞米从20mg加量至40mg，或者从80mg加量至160mg[7]；（3）袢利尿剂存在天花板（ceiling）效应（图2B），用药剂量导致血浆药物浓度超过这一天花板时，将不增加利尿反应但可能增加毒性。基于上述机制，对于难治性水肿而言，呋塞米只有单次用量及给药速度得以满足阈值血浆药物浓度，才会产生利尿效果。袢利尿剂的经典用法是每天2次，但如果第一次的剂量没有到达利尿阈值，则没有必要再重复一次。一旦剂量达到利尿阈值，多数患者需要每天2次用药[7]。文献指出耳毒性是一种罕见并发症，当呋塞米静推速度≥25mg/min且同时应用氨基糖苷类抗生素时容易发生[10]。
图2：A：口服或静脉用药的血浆利尿剂浓度。横向虚线表示正常人和水肿患者的利钠阈值。B：经典的量效曲线。横轴为利尿剂血浆浓度的对数。左右两段平缓曲线为利尿剂阈值和天花板。
致谢：该短文是在美国肾脏科医生赵伟老师的启发下而进行整理的，感谢赵老师一直以来的指导。由于本人学识有限，文中不当之处请联系qwang2016@yeah.net予以指出，不胜感激。
参考文献：
