2024年6月15日，在欧洲风湿病联盟（European Alliance of Associations for Rheumatology, EULAR）年会上发布了2024年更新版的EULAR关于系统性硬化症（Systemic Sclerosis, SSc）的治疗推荐。这次更新首次将针对SSc关键纤维化表现的合成类和生物类靶向药物列为改善病情的药物选择，并根据靶器官受累和疾病谱系进行了分类推荐。这些更新基于更为强有力的研究证据，有助于临床医生更有效地制定诊疗策略。
2024年更新版EULAR
关于SSc治疗推荐的亮点概述
在2017年对SSc治疗管理的16项推荐的基础上，2024年新版推荐延续了针对靶器官的治疗策略，增加至20项推荐内容，重点涵盖了雷诺现象（Raynaud Phenomenon），指端溃疡（Digital Ulcers, DUs），肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension, PAH），硬皮病肾危象（Scleroderma Renal Crisis, SRC），皮肤纤维化，间质性肺病（Interstitial Lung Disease, ILD），消化道表现和关节炎的八个主要分类。按照证据等级划分了4级推荐强度，包括“应当考虑（A）”，“可以考虑（B）”，“可能考虑（C）”和“专家共识（D）”。更新内容集中于皮肤纤维化和间质性肺病的治疗管理，囊括了对使用吗替麦考酚酯、尼达尼布、利妥昔单抗和托珠单抗在内的推荐。
缩写: RP=Raynaud Phenomenon (雷诺现象), DU=digital ulcer (指端溃疡), GI=gastrointestinal (胃肠道), MSK= musculoskeletal (骨骼肌肉), CCB=calcium channel blockers (钙离子拮抗剂), BOS=bosentan (波生坦), WARF= warfarin (华法林), HSCT=hematopoietic stem cell transplantation (造血干细胞移植), CYC= cyclophosphamide (环磷酰胺), NTD=nintedanib (尼达尼布),PROK=prokinetic (促胃动力药), ATB=antibiotic (抗生素)
在更新指南中将雷诺现象、指端溃疡和肺动脉高压列为血管病变谱系，分别对相应血管活性药物的起始、升级和强化方案进行了分门别类的推荐，针对雷诺现象的治疗较2017年版本相仿，推荐使用以硝苯地平为代表的二氢吡啶类钙离子拮抗剂作为一线方案（1A），控制不佳甚至出现指端溃疡的患者，可升级为磷酸二酯酶5（PDE5）拮抗剂（1A），口服药物效果不佳者推荐静脉使用伊洛前列素（1A）。推荐PDE5拮抗剂和/或伊洛前列素促进已形成的指端溃疡愈合（1A），推荐使用波生坦和/或PDE5抑制剂预防新发指端溃疡（1A）。针对SSc-PAH的患者起始治疗推荐PDE5抑制剂和内皮素受体拮抗剂（ERA）类药物的联合使用作为一线治疗方案（1A）；对于进展型PAH（心功能III、IV级）推荐使用静脉用依前列醇（1A）；其他前列环素类似物或前列环素受体激动剂，鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱也可用于治疗SSc-PAH（1B）；不推荐SSc-PAH患者常规使用华法林（2A）；临床上需要对SSc-PAH的患者进行每3~6个月随访，根据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）的分级和欧洲呼吸学会（European Respiratory Society, ERS）危险因素的评估，对SSc-PAH患者的治疗方案进行个体化调整。
新指南将皮肤纤维化和间质性肺病（Interstitial Lung Disease, ILD）作为纤维化表现谱系，进行了重点更新，证据主要来自于2016年评估吗替麦考酚酯（MMF）的SLS II研究，2019年评估尼达尼布的SENSCIS研究,后续针对包括SSc-ILD在内的进展型ILD的INBUID篮子研究，2016年评估托珠单抗的II期faSScinate研究，2020年评估托珠单抗的III期focuSSced研究，2021年评估利妥昔单抗的DESIRES研究等，在新版指南中，将甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯和利妥昔单抗列为治疗SSc皮肤纤维化的一线方案（1A-B），对于早期炎症性的弥漫皮肤型SSc可推荐使用托珠单抗(1B)。对于尤其是还未使用免疫抑制剂的SSc-ILD，推荐吗替麦考酚酯、环磷酰胺或利妥昔单抗作为治疗的一线方案（1A），对于或已在使用吗替麦考酚酯的SSc-ILD患者，推荐使用尼达尼布单药或与吗替麦考酚酯联合方案（1A），对于早期炎症性型的SSc-ILD，推荐使用托珠单抗（1B），需要对SSc-ILD的患者进行每6个月的定期随访，评估患者是否有间质性肺病的进展，若符合进展型间质性肺病（Progressive Fibrosing ILD, PF-ILD），则需进一步调整免疫抑制剂及抗纤维化治疗方案。
硬皮病肾危象（SRC）作为严重影响SSc患者预后和生存的临床表现，在本次更新指南中也对此进行了管理建议，不推荐血管紧张素转化酶抑制剂（ACE-I）预防SRC的发生，当患者一旦诊断为SRC，需要尽早使用ACE-I类药物（4），对使用糖皮质激素的患者应密切随访血压，尽早识别SRC（3）。
消化道受累在SSc中的发生率达到90%以上，然而临床上呈高度异质性，治疗效果欠佳，在本次指南中推荐合并胃食管反流的SSc患者使用质子泵拮抗剂(PPI)来治疗，并用来预防食管溃疡和狭窄（3）。对于有胃动力不足表现的SSc患者推荐使用促胃动力药（1B）。轮替使用抗生素治疗小肠细菌过度生长（2B）。
推荐使用甲氨蝶呤治疗SSc患者的骨骼肌肉受累（2B）。
有选择地对预后不佳的早期弥漫皮肤型SSc患者，如尚未出现晚期心脏-呼吸系统受累，可考虑使用高强度免疫抑制剂（通常为环磷酰胺）后贯序使用造血干细胞移植（HSCT）（1A）。
关于SSc的治疗推荐的制定过程
更新版的EULAR对SSc治疗指南回溯并覆盖了2017年EULAR治疗指南所提出的研究议程，对治疗策略进行了更新和论证。欧洲风湿病学会硬皮病试验与研究组（EUSTAR）首先进行了系统文献回顾，更新至2022年12月的最新证据。采用标准化的Delphi方法评估现有研究问题，并提出新问题，超过80%的一致性视为达成共识。为确保连续性和一致性，特别关注了2017年设定的研究议程，并详细讨论了新问题和新证据。此外，根据更新的证据和共识，还制定了后续研究议程。
关于SSc诊疗的重点研究方向
2024年更新版的EULAR关于SSc治疗推荐还设立了未来的重点研究方向，包括有：
1）评估免疫抑制剂和/或其他免疫靶向改善病情抗风湿类药物（DMARDs）应用于SSc血管病变和消化道病变的疗效；
2）评估指端溃疡非药物干预疗法；
3）评估生物制剂干预SSc心血管病变的疗效；
4）评估皮下钙化的药物和非药物疗法；
5）评估新型免疫抑制剂的疗效，拓展免疫抑制剂和抗纤维化药物的使用范围。
2024年更新的EULAR建议首次推荐合成和生物靶向类药物作为针对SSc核心纤维化表现的治疗手段。尽管尚无全面逆转SSc患者病情的药物或策略，但自2017年以来本领域取得了许多重大进展。这些进展为临床医生提供了更新更强有力的证据，有望能够更好地管理这种威胁生命的自身免疫性疾病。
参考文献：
1. F Del Galdo, et al. New EULAR recommendations for SSc management. 8th Systemic Sclerosis World Congress (SSWC), 14-16 Mar 2024 - Prague
2. F Del Galdo, et al. 2023 UPDATE OF EULAR RECOMMENDATIONS FOR THE TREATMENT OF SYSTEMIC SCLEROSIS. European League against Rheumatism (EULAR), 12-15 June 2024 - Vienna
3. Tashkin, D. P. et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir. Med. 4, 708–719 (2016).
4. Distler, O. et al. Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N. Engl. J. Med. 380, 2518–2528 (2019).
5. Flaherty, K. R. et al. Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. N. Engl. J. Med. 381, 1718–1727 (2019).
6. Khanna, D. et al. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, randomised, controlled trial. Lancet 387, 2630–2640 (2016).
7. Khanna, D. et al. Tocilizumab in systemic sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir. Med. 8, 963–974 (2020).
8. Ebata, S. et al. Safety and efficacy of rituximab for systemic sclerosis: a double-blind, parallel-group comparison, investigators initiated confirmatory randomized clinical trial (DESIRES Study) [abstract]. Arthritis Rheumatol. 73, 0496 (2021).
相关阅读
1
系统性硬化症的临床研究进展
免疫细胞因子与系统性硬化症
浅谈组织纤维化
1
本文由“青禾健康联盟”平台原创
欢迎关注
青禾健康联盟是由北京、上海、浙江等地区多名风湿专家共同发起创立，致力于打造专业+实用的风湿疾病交流平台，旨在为同行及患友提供最新资讯、健康科普，分享病例、指南以及学术进展。欢迎同行投稿，展示您个人及科室风采~投稿/合作可发邮件至 qinghedoc@126.com
