A&R|血栓性微血管病的临床评估和管理

文摘 2024-10-19 14:31 浙江

血栓性微血管病（TMA）指一组临床表现和组织病理特征相似的疾病，其临床表现包括微血管病性溶血性贫血（MAHA）、消耗性血小板减少，以及由内皮细胞损伤和血管闭塞引起的脏器功能障碍。传统观点认为血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和溶血性尿毒综合征(HUS)是TMA的主要形式，然而，在临床实践中，TMA更常与感染、妊娠、自身免疫性疾病或恶性高血压等疾病相关。无论以何种形式出现，TMA均与较高的死亡率有关，需进行紧急评估。准确识别潜在病因至关重要，不同病因对应的治疗策略各不相同。本文综述了TMA的发病机制及不同病因的临床特征，介绍了实用的诊断与管理方法，并探讨了经验性治疗和疾病特异性治疗策略。

TMA的临床表现与诊断方法

TMA的典型临床表现包括MAHA和血小板减少症，但并非所有TMA患者均存在MAHA和血小板减少，个体表现存在差异。详细的病史采集和体格检查对于识别合并症、家族史及药物暴露等因素至关重要。图1展示了TMA的临床评估、诊断鉴别以及针对不同病因的管理策略。

图1. TMA诊断流程。当怀疑TMA时，应评估是否存在器官损伤，并根据病史和临床表现进行相应的特异性临床检查。如果无法快速确定明确病因，建议进行全面的临床检测，以寻找导致TMA的潜在病因。由于ADAMTS13检测和遗传学检查可能需要较长时间，不应因此延误初始治疗。常规快速检测有助于缩小鉴别诊断范围。PLASMIC评分可用于评估TTP风险，必要时可指导经验性血浆置换（TPE）的使用。建议尽早将患者转诊至具有TMA诊治经验的中心。如果TMA的病因不明，或对初始治疗无应答，在排除感染后可考虑经验性使用C5抑制剂。作者建议在等待补体遗传学检查结果期间，进行3至6个月的经验性治疗，并监测治疗反应。

TMA的诊断评估通常需要全面的检查，但如表1所示，一些基础检查可辅助指导疾病评估并制定初步的管理方案。

表1. 成人TMA的临床鉴别

根据临床表现，应针对特定病因进行评估，如出现腹泻的患者应送粪便样本进行培养和志贺毒素测定。由于TTP的临床急迫性，所有无法解释TMA的患者都应该接受ADAMTS13活性水平及抑制剂的检测。PLASMIC评分作为临床预测工具被开发用于评估TTP的可能性。PLASMIC评分由7个部分组成：1. 血小板计数 <30 × 10^9/L；2. 存在MAHA；3. 无活动的恶性肿瘤；4. 无实质器官或造血干细胞移植史；5.平均红细胞体积 <90 fL；6. 血清肌酐 <2 mg/dL；7. INR <1.5。评分越高，TTP的可能性越大。PLASMIC评分并非完全可靠，且不能替代ADAMTS13检测，但它可以辅助临床医生判断是否需要进行TTP的经验性治疗。

针对补体异常引起的TMA，尚无快速且确切的诊断方法。补体基因变异或替代途径调控功能异常的检测仅在专业中心进行，结果通常需数周才能获得，且可能无法识别所有适合靶向治疗的患者。

组织学仍然是TMA诊断的金标准。肾脏最常受累，是主要的活检部位。图2展示了肾脏中急性和慢性TMA的组织学特征。肾活检的局限性在于其无法通过形态学方法区分导致TMA的潜在病因。此外，由于血小板减少、尿毒症和高血压，TMA患者进行肾活检时出血风险增加。尽管存在这些风险，活检仍有助于确诊、评估合并病变及预后判断。在血液学异常不明显或不存在的情况下，例如慢性TMA，活检也是必要的。

图2. 急性和慢性肾脏TMA的组织学表现。上图(A至D)显示急性TMA的改变。(A)动脉/小动脉壁内可见破碎的红细胞(H&E，200×)， (B)小动脉纤维素样坏死及无血供呈缺血性改变的肾小球(H&E, 200×), (C) 肾小球腔内纤维素性血栓伴红细胞碎片(H&E, 200×)，(D)电子显微镜显示内皮下电子透明区扩大，肾小球内皮细胞肿胀及其窗孔结构消失。下图(E至G)显示慢性TMA的改变。(E)皮质局部瘢痕形成，萎缩的肾小管甲状腺化(H&E, 100×)，(F)动脉和小动脉壁内膜增厚(H&E, 100×)，(G)电子显微镜显示内皮下电子透明区扩大伴肾小球基底膜重塑。

TTP和HUS被视为血液科急症，不应延误经验性治疗。在TTP可能性较高的情况下，立即开始血浆置换和大剂量糖皮质激素治疗。对于有家族史、严重肾功能不全的患者，以及在治疗合并症后TMA未能迅速改善的病例，应考虑补体介导的HUS（CM-HUS）。在这些情形下，等待补体功能检测结果期间就应开始使用C5抑制剂进行经验性治疗。

血栓性血小板减少性紫癜 (TTP)

TTP是由于血浆ADAMTS13活性不足所致。ADAMTS13能够切割由血管内皮细胞分泌的von Willebrand因子（vWF）多聚体。未被切割的巨大vWF多聚体促使血小板过度聚集，形成富含vWF的血小板血栓，沉积于小动脉和毛细血管中。免疫介导的TTP最为常见，由针对ADAMTS13的获得性自身抗体引起，约占病例的90%以上。遗传性TTP在儿童中更为常见，与ADAMTS13基因突变相关。TTP是一种血液科急症，若不及时治疗，死亡率超过90%。典型TTP五联征（血小板减少、微血管病性溶血性贫血、神经系统异常、肾功能障碍和发热）仅在少数患者中出现，且这些特征并非TTP所特有。与其他TMA病因相比，TTP通常导致更严重的血小板减少和较轻的肾功能不全，不到10%的患者需要透析治疗。在表现出TMA特征的患者中，血小板计数低于30 × 10⁹/L且血清肌酐低于2.26 mg/dL有助于预测TTP。

ADAMTS13活性低于10 IU/dl可明确诊断为TTP，而ADAMTS13活性高于20 IU/dl则应考虑其他诊断。ADAMTS13检测应在进行血浆置换或使用任何可能影响结果的血液制品之前进行。

TTP治疗的基石是治疗性血浆置换（TPE），其作用在于补充ADAMTS13并去除自身抗体。在先天性TTP中，血浆输注可能足以替代ADAMTS13缺乏。对于免疫介导的TTP，建议在TPE的基础上增加糖皮质激素和利妥昔单抗，以减少自身抗体的产生。卡普拉珠单抗（Caplacizumab）是一种新型抗vWF人源化免疫球蛋白片段，能够抑制vWF多聚体与血小板之间的相互作用，其使用与早期疾病复发率的降低相关，并被指南共识推荐使用。但卡普拉珠单抗不改变TTP的根本原因，因此必须与上述治疗措施联合使用。

补体介导的HUS (CM-HUS)

HUS最初被定义为一种具有血小板减少、微血管病性溶血性贫血和严重肾功能障碍三联征的TMA，最早在患有腹泻性疾病的幼儿中被描述。随后，志贺毒素产生菌的感染被明确为这种典型HUS的病因，而无前驱腹泻症状的HUS则被称为非典型HUS（aHUS）。目前认识到，补体替代途径的异常在aHUS的发病机制中起核心作用。术语“CM-HUS”可能优于“aHUS”，由于它明确指出了发病机制并提示了治疗策略。

CM-HUS的发病机制

补体系统是先天免疫的核心组成部分，由一系列血浆和细胞表面结合的蛋白质网络构成。它通过启动炎症反应、标记病原体以供吞噬细胞清除，并通过膜攻击复合体直接裂解病原体细胞膜等方式来应对入侵的微生物。补体系统还调节适应性免疫，并促进受损细胞及免疫复合物的清除。补体级联反应的第一步是通过经典途径、凝集素途径或替代途径激活C3。这些途径最终汇聚于终末途径，激活C5并形成C5b-9膜攻击复合体。

经典途径和凝集素途径依赖于补体与免疫球蛋白或病原体细胞表面的相互作用。而替代途径(AP)不同，其能通过C3的“tick-over”过程保持“始终开放”状态，C3的自发水解导致血浆中C3的低水平组成性激活。

正常情况下，C3 “tick-over”的作用有限，这是因为宿主细胞收到AP激活调节因子（包括补体因子H（FH）、因子I（FI）和膜辅因子蛋白CD46（MCP））的保护。然而，在破坏这一调控过程的疾病状态下，宿主细胞失去天然保护，不受控制的AP激活通过终末膜攻击复合物导致内皮细胞损伤，这是CM-HUS的致病机制。肾小球毛细血管床由于其筛孔状的内皮结构和暴露的内皮下基质，特别容易受到攻击，因此相比于其他TMA病因，CM-HUS中的肾脏损害通常更为严重。

在40%~60%的CM-HUS患者中检测到了补体异常。已鉴定出500多种补体基因变异。遗传性FH、FI和MCP异常导致这些调节因子的缺乏或功能丧失。

超过70%的CM-HUS病例是散发的，相关突变通常为杂合子，外显率不完全。与CM-HUS相关的补体基因突变可在4%的健康个体中发现。因此，补体失调的遗传背景使个体易患CM-HUS，而并非必然导致疾病。约45%的CM-HUS患者存在感染或妊娠等相关应激因素，这表明需要“二次打击”才能致病。

在CM-HUS中，补体异常并不总是由基因变异引起，获得性针对FH和FI的自身抗体也被认为与之有关。FH自身抗体干扰了FH对C3的调控，或阻止FH与内皮细胞结合。

大约30%~40%的CM-HUS病例（包括25%的家族性病例）未检测到补体异常。

图3. 生理与病理状态下补体替代途径的示意图。在生理状态下，补体替代途径(AP)通过C3 的“tick-over”机制持续活化，但受到严格调控。活化的C3(H20)与FB(因子B)和FD(因子D)结合，形成C3转化酶，这是一种蛋白酶复合物，可将C3裂解为C3a和C3b。C3a是炎症介质，C3b是调理素，能够标记病原体表面。C3b与FB、FD及正辅因子(P)结合，在病原体表面形成C3转化酶，从而产生更多的C3a和C3b，促进炎症反应，并通过正反馈环放大C3b的生成。被C3b标记的病原体被中性粒细胞和巨噬细胞吞噬清除。C3b还与C3转化酶结合形成C5转化酶，将C5裂解为C5a和C5b。C5a是一种强效的过敏毒素，C5b与C6、C7、C8和C9结合形成膜攻击复合物(C5b-9)，进一步破坏病原体。在正常生理条件下，C3b和C5b-9的作用有限，因为宿主细胞受到补体调节蛋白的保护，如FH(补体因子H)、FI(补体因子I)和MCP（膜辅助蛋白）。这些调节因子通过失活C3b和解离C3和C5转化酶来保护宿主细胞。当这种调节过程失调时，如在CM-HUS中，宿主细胞失去了对C3b的保护，导致替代途径不受控制的持续激活，最终通过形成膜攻击复合物造成内皮损伤。除了补体调节因子的遗传异常外，C3或FB也可能出现功能获得性突变。此外，还有可能形成针对FH或FI的自身抗体，抑制了它们的调节功能。任何这些异常在受到外界条件触发时，均会引发替代途径和终末途径的失控激活，最终导致CM-HUS的发生。依库珠单抗（Eculizumab）和拉夫利珠单抗（Ravulizumab）靶向终末途径，通过抑制C5的裂解发挥作用。终末途径和替代途径的失调也见于其他形式的血栓性微血管病，如系统性红斑狼疮、硬皮病和妊娠相关的TMA，但补体失调在这些疾病中的具体作用仍在研究中。

CM-HUS的治疗

在补体阻断药物问世之前，CM-HUS的标准治疗方法是治疗性血浆置换（TPE）。与TTP不同，只有30%的CM-HUS患者对TPE有反应，即使获得了血液学反应，器官功能和预后改善不明显。

依库珠单抗（Eculizumab）是一种抗C5单克隆抗体，通过抑制C5的裂解，阻止C5b-9复合体的形成。自2011年引入依库珠单抗治疗CM-HUS以来，TMA的管理发生了重大变化。曾经约50%~60%的CM-HUS患者在诊断后一年内需要透析，但使用依库珠单抗后，透析依赖率降至10%~15%。对TPE无反应的CM-HUS患者，增加依库珠单抗治疗使88%的患者血液学指标改善。对于TPE依赖的CM-HUS患者（>8周TPE），加入依库珠单抗后，所有患者均脱离TPE。越早用依库珠单抗干预，eGFR改善越大，肾脏预后越好。

拉夫利珠单抗（Ravulizumab）是一种新近获批的长效C5抑制剂，输注次数更少，并显示出与依库珠单抗相似的疗效。如果CM-HUS由FH或FI自身抗体介导，建议在使用C5抑制剂治疗的同时考虑免疫抑制和TPE治疗。

C5抑制剂治疗的最佳持续时间尚不确定，治疗虽有效，但增加感染风险且费用高昂。大约50%的患者在停用依库珠单抗后复发。复发的最强预测因素是补体基因变异。在一项涉及38名CM-HUS患者的研究中，停用依库珠单抗后，50%携带MCP突变的患者和72%携带FH突变的患者发生复发。没有检测到补体基因变异的患者复发较少，因此在达到缓解后可以考虑停止治疗，但需密切监测。

感染相关的TMA

志贺毒素相关的溶血性尿毒综合征（ST-HUS）是儿童中最常见的TMA类型，但也可影响成人。当志贺毒素进入血浆后，与血管内皮细胞及肾小球系膜细胞和上皮细胞上的糖脂受体结合，诱发炎症反应和促血栓反应，导致内皮细胞损伤及微血栓形成。ST-HUS主要与大肠杆菌（尤其是0157:H7）感染有关，也可由痢疾志贺菌引起，通过粪便细菌培养或志贺毒素检测确诊。肾损伤通常较为严重，超过50%的患者需要透析治疗。

ST-HUS的治疗以支持性治疗为主，包括补液和必要时的红细胞输注。抗生素的使用仍具争议。观察性研究中评估了C5抑制剂在治疗ST-HUS中的作用，但与标准支持治疗相比未显示出明显益处。有病例系列报道显示，对于有严重神经系统症状的患者，C5抑制剂可能有一定的治疗效果。

链球菌性肺炎感染与TMA相关，其病因可能是由于产生神经氨酸酶，其切割红细胞、血小板和肾小球内皮细胞上的唾液酸，导致抗原暴露，与IgM抗体相互作用导致凝集。这一抗体介导的机制不同于其他TMA类型，直接抗人球蛋白试验可能呈阳性。主要治疗方法是支持性治疗和抗生素治疗。如需要输血，优先使用洗涤红细胞。

其他全身性感染，如HIV、SARS-CoV-2、流感、CMV、HHV6、细小病毒、蜱传播的病原体和疟疾，也与TMA有关，机制尚未完全阐明。治疗以清除感染为主要目标，补体阻断治疗的效果尚不明确。

抗磷脂抗体综合征和TMA

TMA是APS的罕见并发症，与其他形式的TMA不同，APS相关TMA的血液学特征（如微血管病性溶血性贫血和血小板减少）通常缺乏或较轻微，导致诊断困难。灾难性抗磷脂抗体综合征（CAPS）是APS的致命表现，伴随广泛的微血管血栓形成，导致多器官衰竭和缺血。CAPS通常在感染、停用抗凝药物、产科并发症或伴随其他自身免疫性疾病（如SLE）的情况下发生。

APS的发病机制

APS的发病机制涉及APL抗体激活内皮细胞和单核细胞，内皮细胞随后表达黏附分子并激活血小板，激活的血小板增加GP IIb/IIIa和TXA2的表达,进一步促进血栓形成。补体的激活及终末补体级联反应对内皮细胞的作用是内皮损伤的最后一环，最终导致血栓形成。并非所有APL抗体阳性的患者都会形成血栓，这提示可能需要“二次打击”来触发这一过程。

APS的治疗

对于所有有血栓证据的APS患者，建议抗凝治疗，首选肝素或低分子肝素，随后长期使用华法林抗凝。在严重APS或CAPS的情况下，除抗凝治疗外，还应联合使用大剂量糖皮质激素和血浆置换作为初始治疗。静脉注射免疫球蛋白也可考虑应用，尤其是合并活动性感染的病例，这种“三联疗法”显著改善了预后，约70%的患者对治疗有反应。对于严重或难治性病例，还可考虑使用环磷酰胺、利妥昔单抗和依库珠单抗等免疫抑制治疗。

SLE/LN相关TMA

狼疮性肾炎（LN）伴发TMA在8%~17%的LN肾活检中被发现，且与较差的肾脏预后相关。约30%的SLE患者合并APS，尽管APS可引发SLE中的TMA，但TTP和CM-HUS也可在SLE患者中发生，且可能独立于LN或与其并存。对于SLE患者，若出现新发的急性肾损伤或恶性高血压，即使没有明确的肾炎表现，也应考虑TMA的可能性。肾活检可帮助确诊并指导治疗。

SLE相关TMA的治疗根据具体诊断有所不同，核心是治疗SLE或LN基础疾病，同时必须针对TMA的病因进行治疗。对于SLE或APS伴发TMA的患者，建议进行补体基因和功能检测。部分患者可能存在补体异常，有观察性研究表明，使用C5抑制剂可以改善对标准LN治疗反应不佳患者的预后。KDIGO最近潜在病因如TTP、APS和CM-HUS，制定了一种算法用来诊断和管理SLE/LN相关TMA。根据这一算法，经验性治疗应包括血浆置换、抗凝治疗或C5抑制剂，并同时结合SLE/LN的管理策略。

硬皮病肾危象（SRC）

SRC是系统性硬化症（SSc）的一种罕见但危及生命的并发症，其发病机制尚未完全阐明，病理特征为内皮细胞损伤，导致肾小动脉内膜增厚和闭塞。肾小球缺血激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），引发严重高血压，进一步加重肾血管损伤并累及其他器官。

SRC的主要临床特征是严重高血压和急性肾损伤，约60%的患者需要透析。50%的病例中伴发MAHA和血小板减少。SRC影响2%~13%的SSc患者，弥漫性皮肤型SSc和抗RNA聚合酶III抗体阳性患者更易发病。SRC常在SSc早期出现，且20%的患者以此为首发表现。

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是SRC治疗的首选药物，即使伴有急性肾损伤也应使用。对于伴有MAHA的SRC患者，有观察性研究显示血浆置换能在一定程度上降低死亡率。C5抑制剂的应用在个案报道中治疗效果不一，其在SRC相关TMA中可考虑用于难治性病例，但仍需长期研究来明确其作用。SRC治疗后的肾功能恢复通常延迟，可能需要一年或更长时间。

TMA与恶性高血压

高血压与TMA的关系是双向的——高血压危象可引发高血压介导的TMA（hTMA），而当肾脏受累时，TMA也可导致恶性高血压。很难明确是高血压引发TMA，还是TMA先发生再导致高血压。

提示hTMA的临床特征包括男性、年龄超过45岁、慢性高血压病史、近期停用降压药和左心室肥厚。然而，这些特征并不具有特异性，hTMA通常作为排除性诊断。当严重高血压超出小血管的自我调节能力时，内皮细胞受到机械应激，进而导致肾脏hTMA。肾脏是高血压危象中最常受累的器官，约15%的高血压危象患者存在TMA。采用以RAAS抑制剂为首选的积极降压治疗，可有效降低血压、逆转TMA并改善肾脏预后。

高血压介导的TMA通常在血压控制后血液学指标异常迅速改善，通常在数小时至几天内见效。如果在血压控制后血液学指标未见好转，应考虑CM-HUS或其他肾脏TMA的可能。

妊娠相关TMA

妊娠期最常见的TMA是子痫前期/子痫（PreE/E）和HELLP综合征。此外，妊娠还可诱发自身免疫反应和补体激活，妊娠期TMA的鉴别诊断包括CM-HUS、TTP、SLE、APS及DIC。尽管这些TMA的发病机制不同，但临床表现相似，包括血小板减少、微血管病性溶血性贫血和脏器损害。

表2所示，妊娠期TMA的临床表现和发病时间有助于诊断和治疗。例如，HELLP综合征和PreE/E通常发生在围产期，而CM-HUS则多见于产后，其常与妊娠相关并发症有关。

表2. 妊娠期血栓性微血管病的临床评估

妊娠是补体活化的放大状态，研究表明PreE/E和HELLP也存在补体失调，但其基因异常的程度尚不明确。PreE/E和HELLP的确切发病机制尚未完全阐明，推测压力和炎症会诱发抗血管生成因子生成，这些因子抑制血管内皮生长因子和胎盘生长因子，阻止其与胎盘和母体细胞受体的结合，导致血管生成失调，进而激活补体，引发内皮功能障碍。

妊娠相关TMA的治疗因诊断而异。对于PreE/E和HELLP综合征，主要治疗手段是分娩，通常可缓解症状。而TTP和CM-HUS则需要针对疾病进行治疗。对于TTP或CM-HUS患者，应尽早启动治疗，并尽可能维持妊娠至适当时机分娩。依库珠单抗和血浆置换在妊娠期被认为是安全的，可根据需要使用。

药物诱导的TMA（DITMA）

越来越多的药物被发现与药物诱导的TMA（DITMA）相关（表3），大多基于个案报告，且常伴有其他潜在TMA诱因，如器官移植、癌症或自身免疫性疾病。因此，药物与TMA的确切因果关系难以明确。DITMA的致病机制多样，尚未完全阐明，通常分为两类：1) 免疫介导型，涉及反应性自身抗体与内皮细胞、血小板或循环因子的相互作用；2) 非免疫介导型，主要通过多种机制直接引发内皮细胞毒性。与其他继发性TMA类似，补体激活在DITMA中的作用仍在研究中。