【标准与讨论】钙调磷酸酶抑制剂治疗风湿免疫性疾病临床应用专家共识

风湿免疫性疾病是一组主要累及骨、关节及其周围软组织和器官的系统性疾病^{［ 1 , 2 ］}，诊疗难度较大，我国总患病人数超过1亿，给整个医疗卫生体系带来巨大负担^［ 3 ］。长期以来，糖皮质激素（以下简称激素）与免疫抑制剂作为风湿免疫性疾病治疗的基础用药发挥了极大作用。

钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类药物属强效免疫抑制剂，目前主要应用的药物为口服环孢素A和他克莫司，其可通过抑制细胞内钙调磷酸酶活性，减少白细胞介素（IL）-2释放，从而选择性抑制T淋巴细胞活化增殖及肿瘤坏死因子-α、IL-6、IL-17等细胞因子转录^{［ 4 , 5 , 6 , 7 ］}。为规范口服CNI类药物在风湿免疫性疾病领域的应用，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（北京协和医院）结合我国实际情况，在系统检索与分析国内外相关证据的基础上，针对广大临床医生关注的内容遴选出9个临床问题，经反复讨论形成本共识，旨在为相关医疗卫生人员提供科学的口服CNI类药物的用药指导。

一、总体原则

在处方口服CNI类药物前，应充分告知患者使用CNI类药物治疗的潜在风险和获益，最终治疗应是临床医师和患者共同决策；在CNI类药物的使用过程中，除参考本共识中的推荐意见，应综合考虑特定疾病管理的国际与我国指南和共识^{［ 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 ］}。

二、共识形成方法

本共识由国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（北京协和医院）发起，中国医师协会风湿免疫科医师分会、中国研究型医院学会风湿免疫专业委员会、风湿免疫病学教育部重点实验室和中国康复医学会风湿免疫康复专业委员会参与制订，共识小组就方法学和制订流程向兰州大学健康数据科学研究院进行咨询。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台（http：//guidelines-registry.org）进行注册并上传计划书（注册号：IPGRP-2022CN345）。启动时间为2022年6月，定稿时间为2023年3月。

1.共识工作组组建与利益冲突管理：本共识设置首席专家组、秘书组、证据工作组、共识专家组和外审专家组5个小组，涵盖风湿免疫病、肾脏病、临床药学、循证医学等多个领域的专家。工作组成员均填写了利益声明表，不存在与本共识直接相关的利益冲突。

2.共识使用者与目标人群：本共识供风湿免疫科医师、临床药师及参与风湿免疫性疾病诊疗和管理的专业人员使用。共识推荐意见的目标人群为需要口服环孢素A或他克莫司治疗的风湿免疫性疾病患者。

3.临床问题确定：秘书组对风湿免疫科主治医师及以上职称的223位临床医师进行线上问卷调查和线下访谈，形成初步问题并发送至共识专家组进行重要性调研，专家按照重要性对每个问题进行选择，选项包括“至关重要、比较重要、一般重要、不太重要和不重要”。最终按照重要性排序及专家意见，遴选出本共识拟解决的9个临床问题。

4.证据检索：基于最终确定的问题，参照人群、干预、对照和结局（population，intervention，comparison，outcome，PICO）的原则进行解构。证据组在首席专家组和秘书组指导下，制订各临床问题的检索策略，并对以下资料库进行检索：（1）中文数据库（包括中国生物医学文献数据库、万方数据和中国知网）；（2）英文数据库（包括PubMed、Embase和Cochrane Library），主要纳入系统评价、Meta分析、网状Meta分析及各类原始研究［包括随机对照试验（RCT）、队列研究、病例对照研究、病例系列等］；（3）指南相关网站［包括美国风湿病学会（ACR）、欧洲抗风湿病联盟（EULAR）、亚太抗风湿病联盟（APLAR）和国际儿童风湿病试验组织（PRINTO）等］，主要纳入风湿免疫性疾病领域相关指南和共识；（4）补充检索百度学术、Google学术、药智网-健康产业大数据服务与赋能平台；（5）追溯纳入研究的参考文献，并咨询相关领域的专家。检索时限为建库至2022年5月21日。

5.证据评价与分级：选择相应的评价工具对纳入研究进行质量评价。运用系统评价偏倚风险评价工具2（A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews 2，AMSTAR 2）^［ 17 ］对系统评价和/或Meta分析进行偏倚风险评价；用Cochrane偏倚风险评价工具 2.0（Risk of Bias 2.0，ROB 2.0）^［ 18 ］评价RCT；用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle‐Ottawa Scale，NOS）^［ 19 ］评价队列研究和病例对照研究；用澳大利亚循证卫生保健中心（Joanna Briggs Institute，JBI）量表^［ 20 ］评价病例系列和病例报告等。采用2011版牛津大学循证医学中心分级体系^［ 21 ］对证据体和推荐意见进行分级（ 表1 、 2 ）。

6.共识意见的形成：证据组成员对各临床问题的证据进行整理，清晰呈现研究类型和证据质量，制作详细的证据总结表，在考虑患者价值观和偏好、成本和利弊平衡等因素的基础上，形成初步的推荐意见和推荐依据。49位共识组专家于2022年12月进行一轮德尔菲调查，共收集42条反馈建议，所有推荐意见均达成共识（共识度≥75%）。

7.共识意见的外审及批准：秘书组就达成共识的推荐意见撰写共识全文，并交由外审专家组评审。根据外审专家的反馈意见，首席专家组对共识进行修订和完善，确定共识终稿。

8.共识意见的实施与更新：本共识发布后，工作组将通过以下方式进行传播和推广：（1）在专业期刊、网站、学术会议中介绍；（2）在我国各省组织共识推广，确保临床医师及其他利益相关群体充分了解并正确使用本共识。未来将根据需求及证据更新情况对本共识进行更新或形成指南^［ 22 ］。

问题1：口服CNI类药物（环孢素A和他克莫司）可为哪些风湿免疫性疾病患者带来较好的疗效

推荐意见1.1：环孢素A和他克莫司可用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）［尤其是狼疮性肾炎（LN）和SLE血液系统受累者］、常规药物疗效不佳或不适合应用的类风湿关节炎（RA）（证据级别1，推荐强度A）

一项纳入65项RCT（免疫抑制剂和激素治疗3 258例LN患者）的网状Meta分析显示，相较于环磷酰胺，环孢素A更易使LN患者实现肾脏缓解（OR=0.23，95%CI 0.06~0.72）；环孢素A治疗的LN患者肾脏复发风险低于硫唑嘌呤（OR=0.74，95%CI 0.18~2.95），但略高于霉酚酸酯（OR=1.43，95%CI 0.32~6.17）^［ 23 ］。2021年一项为期8年LN维持治疗的随访队列研究亦显示，相较于霉酚酸酯和硫唑嘌呤，环孢素A维持治疗LN的复发率更低^［ 24 ］。两项治疗SLE的RCT证实了环孢素A治疗早期、中度活动性SLE的疗效，其中一项RCT显示，对血液系统受累等不同表现的SLE，相较于单用激素，环孢素A联用激素能显著降低疾病活动度，改善患者临床症状，减少激素累积剂量，降低疾病复发率^［ 25 ］；另一项RCT显示，环孢素A和硫唑嘌呤均能降低SLE患者疾病活动度，减少SLE复发次数，且能减少SLE患者激素使用剂量^［ 26 ］。对以血液系统受累为主要表现的SLE患者，多篇病例报告显示，环孢素A可有效治疗SLE继发的血小板减少^［ 27 ］和贫血^{［ 28 , 29 ］}。

一项纳入5项RCT（他克莫司治疗LN）的网状Meta分析显示，他克莫司诱导缓解治疗LN的疗效优于环磷酰胺，且在改善LN的同时降低SLE患者的SLE疾病活动指数（SLEDAI）^［ 30 ］。2022年我国一项纳入299例LN患者的多中心RCT亦显示，他克莫司治疗LN患者的肾脏总缓解率和降尿蛋白优于环磷酰胺^［ 31 ］。另一项诱导缓解治疗LN的RCT显示，他克莫司诱导缓解治疗LN的疗效不劣于霉酚酸酯，且对单纯膜性LN患者，能更快降低尿蛋白水平^［ 32 ］。在维持治疗方面，一项纳入五项RCT（他克莫司维持治疗LN）的Meta分析显示，相较硫唑嘌呤，他克莫司维持治疗LN的肾脏复发率更低^［ 33 ］。多项Meta分析^{［ 34 , 35 ］}和RCT^{［ 36 , 37 ］}显示，他克莫司联用霉酚酸酯（多靶点方案）治疗LN具有良好的疗效，可提高肾脏完全缓解率和总缓解率，尤其对肾病范围蛋白尿（24 h尿蛋白定量>3.5 g）、Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型LN及难治性LN。近年来他克莫司逐渐用于治疗SLE血液系统受累及其他脏器受累。我国一项他克莫司治疗SLE的队列研究显示，他克莫司治疗SLE伴难治性血小板减少的完全缓解率为70%（14/20）^［ 38 ］。2022年，我国另一项队列研究观察他克莫司对SLE不同表现的疗效，结果显示，他克莫司治疗SLE 6个月时，40.7%（22/54）的SLE患者病情缓解或达到狼疮低疾病活动，且他克莫司在改善关节炎、皮疹、血小板减少、肺动脉高压等方面均有效^［ 39 ］。

《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》和2019年EULAR对SLE治疗的推荐意见均推荐，环孢素A和他克莫司同为一线替代治疗药物用于SLE（尤其是LN和SLE血液系统受累者）^{［ 8 ， 10 ］}。口服CNI类药物voclosporin尚未在我国获批上市，但在国外已获批用于LN的治疗。

环孢素A和他克莫司治疗RA疗效确切，已在我国和日本获批用于RA的治疗。一项纳入三项RCT（318例RA患者）的Meta分析显示，与安慰剂比，环孢素A单药治疗进展性RA患者1年后，关节压痛和肿胀数量显著减少，患者疼痛、Lee功能指数和Ritchie关节评分亦显著改善^［ 40 ］。同时，多项早期治疗RA的RCT显示，环孢素A联合甲氨蝶呤能提高早期活动性RA患者达到ACR定义的RA改善程度≥20%^［ 41 ］、≥50%的比例^［ 42 ］，并可延缓影像学进展^［ 43 ］。另一项纳入四项RCT（他克莫司治疗RA）的Meta分析显示，相较于安慰剂，他克莫司可提高RA患者达到ACR定义的RA改善程度≥20%的比例（RR=1.71，95%CI 1.20~2.42）^［ 44 ］。基于RA诊疗临床实践，目前环孢素A和他克莫司主要用于甲氨蝶呤等一线传统改善病情抗风湿药（DMARDs）和生物制剂或小分子靶向药物不适用或疗效不佳的RA患者。一项对甲氨蝶呤治疗无效的RA的RCT显示，环孢素A联合来氟米特较来氟米特或环孢素A单药治疗更有效，可提高患者达到ACR定义的RA改善程度≥50%、≥70%的比例^［ 45 ］。一项针对早期RA的多中心双盲RCT显示，一线传统DMARDs治疗效果不佳的RA患者，加用他克莫司可显著降低RA患者的疾病活动度，减轻关节破坏^［ 46 ］。一项甲氨蝶呤治疗效果不佳的中重度RA的RCT显示，他克莫司联合甲氨蝶呤的疗效不劣于来氟米特联合甲氨蝶呤^［ 47 ］。一项纳入2 792例RA患者的队列研究显示，生物DMARDs（阿巴西普或阿达木单抗）联用他克莫司较单用生物DMARDs具有较高的保留这个药物的使用率^［ 48 ］，不会因为耐药等原因将药物停用。

推荐意见1.2：环孢素A和他克莫司可用于治疗皮肌炎（DM）和多发性肌炎（PM）［尤其合并间质性肺疾病（ILD）］、过敏性紫癜性肾炎（HSPN）；环孢素A亦可用于幼年皮肌炎（JDM）、白塞病和银屑病关节炎（PsA）的治疗（证据级别2，推荐强度B）

特发性炎性肌病（IIM）包含DM、PM、JDM等常见分型，且易合并ILD。多项队列研究表明，环孢素A可有效治疗DM或PM合并ILD ^{［ 49 , 50 ］}。韩国一项早期使用环孢素A治疗DM合并ILD的回顾性队列研究显示，DM合并ILD患者确诊两周内使用环孢素A治疗可显著提高患者的生存率（P=0.009），延缓肺部疾病进展，尤其对快速进展性ILD高风险人群^［ 51 ］。

一项针对新发JDM患儿的RCT显示，激素联合环孢素A治疗JDM患儿6个月后，患儿达到JDM国际儿童风湿病试验组织（the Pediatric Rheumatology International Trials Organization，PRINTO）标准PRINTO 改善20%、50%、70%、90%的比例显著高于单用激素治疗组^［ 52 ］。

2022年一项硫唑嘌呤和环孢素A初始治疗IIM的队列研究显示，环孢素A初始治疗IIM（包括DM、PM、JDM，其中23.9%合并ILD）患者的疗效和安全性与硫唑嘌呤相似，两者间相互转换率、因单药疗效不佳需联用其他免疫抑制剂的比例差异无统计学意义^［ 53 ］。

目前他克莫司治疗DM和PM的研究主要集中于合并ILD的患者。2021年一项对比环孢素A和他克莫司治疗DM/PM合并ILD疗效的RCT显示，环孢素A与他克莫司均能改善患者52周肺通气功能，但他克莫司治疗组52周无进展生存率［87%（26/30）比 71%（20/28）］和总存活率［97%（29/30）比 93%（26/28）］高于环孢素A治疗组^［ 54 ］。一项纳入八项非RCT的系统评价显示，接受他克莫司治疗的难治性DM/PM患者中，89.3%（25/28）的患者用力肺活量获得改善，81.3%（13/16）的患者肺一氧化碳弥散量提高^［ 55 ］。另一项针对抗黑色素瘤分化相关基因5（MDA-5）抗体阳性DM合并ILD患者联合免疫治疗的多中心前瞻性RCT显示，起始联用免疫抑制剂治疗（激素+环磷酰胺+他克莫司）组患者，6个月生存率显著高于逐渐加用免疫抑制剂治疗组^［ 56 ］，提示对抗MDA-5抗体阳性的急性DM合并ILD患者，初始治疗即可考虑三联免疫抑制治疗。一项CNI类药物治疗抗合成酶抗体阳性相关ILD的回顾性队列研究显示，他克莫司对抗合成酶抗体阳性相关ILD亦有较好疗效^［ 57 ］。一项他克莫司联合激素治疗免疫介导的坏死性肌病的回顾性队列研究显示，他克莫司联合激素可显著改善免疫介导的坏死性肌病患者的肌力，降低血清肌酸激酶水平（P<0.000 1），减少激素用量（P<0.000 1）^［ 58 ］。

环孢素A和他克莫司治疗HSPN的证据主要来源于儿童患者。一项对比环孢素A和激素治疗HSPN的RCT显示，24例HSPN患儿在初始治疗3个月时，环孢素A治疗组患儿蛋白尿缓解比例［100%（11/11）］显著高于激素治疗组［46%（6/13），P=0.016］，且随访6年后环孢素A治疗组患儿蛋白尿缓解率和肾脏存活率均为100%（11/11）；同时环孢素A治疗组患儿血尿改善程度亦优于激素治疗组^［ 59 ］。一项他克莫司治疗HSPN患儿的队列研究显示，他克莫司治疗6个月后全部20例HSPN患儿均获得缓解^［ 60 ］。一项对比激素联合环磷酰胺、他克莫司单药、他克莫司联用雷公藤多苷治疗279例HSPN患儿的RCT显示，他克莫司联用雷公藤多苷治疗HSPN患儿起效最快，且进一步降低复发率^［ 61 ］。

目前的证据显示，环孢素A治疗白塞病、PsA的疗效亦较为确切。三项RCT证实了环孢素A治疗白塞病的疗效^{［ 62 , 63 , 64 ］}，其中一项对比环孢素A和秋水仙碱治疗白塞病的双盲RCT显示，环孢素A在改善白塞病患者眼部病变（改善视力，减少眼部病变发作）、口腔溃疡、生殖器溃疡及皮肤损害方面优于秋水仙碱，且疗效在随访期间无明显下降^［ 64 ］。另外两项对比干扰素α-2a和环孢素A治疗白塞病相关眼病的最新RCT亦显示，环孢素A可改善白塞病眼部病变患者的视力^{［ 62 , 63 ］}。另一项对比依那西普联合环孢素A和依那西普联合甲氨蝶呤治疗PsA的RCT显示，依那西普联合环孢素A在改善中、重度PsA患者28个关节疾病活动度指数（DAS28）方面不劣于依那西普联合甲氨蝶呤，同时环孢素A更有效的改善患者的银屑病皮肤损害面积与严重程度指数评分（P<0.05）^［ 65 ］。

推荐意见1.3：环孢素A和他克莫司可用于治疗其他多种风湿免疫性疾病［主要包括原发性干燥综合征（pSS）、自身免疫性肝炎（AIH）、巨噬细胞活化综合征（MAS）、成人Still病、幼年特发性关节炎（JIA）、系统性硬化病（SSc）］（证据级别3，推荐强度B）

研究显示，环孢素A和他克莫司对其他多种风湿免疫性疾病亦有较好的疗效，尤其针对pSS、AIH、MAS、成人Still病、JIA、SSc。

一项环孢素A治疗pSS的RCT显示，环孢素A可改善pSS患者主观口干症状，并可延缓唇腺活检组织病理学恶化^［ 66 ］。病例系列及病例报告显示，环孢素A对pSS患者的关节症状^［ 67 ］、血液系统表现^［ 68 ］及肺部受累表现亦有所改善^［ 69 ］。一项他克莫司和小剂量激素维持治疗pSS合并ILD的队列研究显示，他克莫司可改善患者肺功能，提高运动能力^［ 70 ］。多项病例系列和病例报告显示，他克莫司对pSS合并血液系统受累、中枢神经系统受累、肾脏受累患者亦有效^{［ 71 , 72 , 73 , 74 , 75 ］}。

一项环孢素A治疗AIH的长期随访队列研究显示，环孢素A治疗可实现AIH患者临床缓解和生化缓解^［ 76 ］。一项对比激素联合环孢素A或硫唑嘌呤治疗儿童AIH的RCT显示，激素联合环孢素A或硫唑嘌呤治疗均使患儿肝功能恢复正常，激素联合环孢素A或硫唑嘌呤间差异无统计学意义^［ 77 ］。

一项纳入21项免疫抑制剂治疗AIH非RCT的Meta分析显示，他克莫司治疗AIH总体生化缓解率为68.9%^［ 78 ］。另一项他克莫司和霉酚酸酯治疗AIH的系统回顾显示，他克莫司与霉酚酸酯治疗AIH的生化缓解率差异无统计学意义^［ 79 ］。

针对成人Still病相关MAS及SLE相关MAS的回顾性队列研究显示，CNI类药物可有效治疗MAS，缓解病情^{［ 80 , 81 ］}。一项纳入178例成人Still病（其中60例使用他克莫司，14例使用环孢素A）的回顾性队列研究显示，使用CNI类药物可提高患者无事件生存率^［ 82 ］。另一项回顾性队列研究显示，成人Still病患者经环孢素A治疗后病情快速缓解且无复发^［ 83 ］。一项他克莫司治疗成人Still病的单中心回顾性队列研究显示，他克莫司显著延长患者的无事件生存期^［ 84 ］。

一项甲氨蝶呤联合环孢素A治疗难治性多关节炎JIA患者的队列研究显示，甲氨蝶呤联合环孢素A可显著改善JIA患者的临床症状^［ 85 ］。另一项他克莫司治疗JIA的回顾性队列研究显示，他克莫司可显著改善JIA患者幼年型关节炎疾病活动度评分^［ 86 ］。两项他克莫司治疗全身起病JIA的病例报告显示，他克莫司治疗全身型JIA可显著降低患儿的红细胞沉降率和血清C反应蛋白水平，并减少激素用量^{［ 87 , 88 ］}。

一项为期48周环孢素A治疗SSc的队列研究显示，环孢素A可改善SSc患者皮肤增厚和手指溃疡^［ 89 ］。另一项环孢素A治疗SSc的队列研究显示，环孢素A联合伊洛前列素治疗可显著改善患者皮肤增厚和微血管形态^［ 90 ］。另两项环孢素A治疗SSc病例报告显示，环孢素A可改善SSc患者血液系统受累表现^［ 91 ］及肺部受累表现^［ 92 ］。两项激素联合他克莫司治疗SSc进展性ILD的队列研究显示，他克莫司可显著改善SSc合并进行性间质性肺病患者肺部磨玻璃样改变，降低纤维化进展^{［ 93 , 94 ］}。

一项他克莫司治疗难治性葡萄膜炎的队列研究显示，他克莫司治疗白塞病合并葡萄膜炎可显著改善患者病情^［ 95 ］。另两项病例报告显示，他克莫司可有效改善白塞病合并葡萄膜炎^［ 96 ］及肠道白塞病^［ 97 ］。抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关血管炎诱导缓解后的频繁复发是治疗难点。一项环孢素A维持治疗韦格纳肉芽肿的RCT显示，环孢素A维持治疗可降低患者复发率^［ 98 ］。

目前他克莫司治疗ANCA相关血管炎、JDM及PsA的研究相对较少，仅有病例报道。一项他克莫司治疗嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者的病例报告显示，他克莫司可有效控制病情，减少激素用量^［ 99 ］。一项他克莫司治疗JDM的病例报告显示，他克莫司可减少激素用量，改善患者肌力与皮肤损害^{［ 100 ］}。一项他克莫司治疗难治性PsA的病例报告显示，他克莫司可改善患者临床症状，降低红细胞沉降率和血清C反应蛋白水平，控制疾病活动^{［ 101 ］}。

问题2：风湿免疫性疾病患者口服CNI类药物（环孢素A和他克莫司）的主要不良反应

推荐意见2：环孢素A和他克莫司治疗风湿免疫性疾病的主要不良反应包括胃肠道不良反应、电解质紊乱，肾毒性、感染、血栓性微血管病、神经系统并发症、血脂异常亦可发生。服用环孢素A后多毛、牙龈增生、高血压发生率较高。服用他克莫司后高血糖发生率升高（证据级别1，推荐强度A）

环孢素A和他克莫司在前述所有疾病相关的临床试验、上市后自发报告和文献报道出现的常见不良反应范围基本一致，仅在发生率和严重程度上有所不同，环孢素A和他克莫司的多种不良反应均可逆^{［ 6 ， 32 ， 36 ， 102 , 103 , 104 , 105 , 106 , 107 , 108 , 109 , 110 ］}。

问题3：风湿免疫性疾病患者备孕期、妊娠期、哺乳期能否口服CNI类药物（环孢素A和他克莫司）

推荐意见3：环孢素A和他克莫司可用于风湿免疫性疾病患者备孕期、妊娠期和哺乳期（证据级别3，推荐强度B）

环孢素A和他克莫司用于风湿免疫性疾病患者备孕期、妊娠期和哺乳期的证据主要来自于观察性研究。两项育龄期男性移植患者应用免疫抑制剂后，生育状况和妊娠结局的队列研究^{［ 111 , 112 ］}显示，备孕期男性使用环孢素A或他克莫司后胎儿未出现不良结局。多项备孕期和妊娠期女性患者（包含复发性流产、胚胎反复着床失败和自身免疫病）应用环孢素A或他克莫司的队列研究显示，女性患者备孕期和妊娠期使用环孢素A或他克莫司未发现明显的胎儿致畸性，对子代生长发育的长期随访亦未发现明显异常，提示备孕期和妊娠期使用环孢素A或他克莫司的安全性较好^{［ 113 , 114 , 115 , 116 ］}。环孢素A和他克莫司在控制妊娠期的风湿免疫性疾病方面具有可接受的获益/风险比，降低患者妊娠期的风险因素，改善妊娠结局^{［ 117 , 118 , 119 ］}。有研究显示，使用环孢素A或他克莫司后母亲乳汁中药物浓度很低，婴儿体内未检测到环孢素A或他克莫司，且母亲和胎儿均未发生不良事件^{［ 120 , 121 ］}。多部指南（英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员协会发布的妊娠期和哺乳期用药指南；2020美国风湿病学会风湿和肌肉骨骼疾病生殖健康管理指南；《2022中国系统性红斑狼疮患者生殖与妊娠管理指南》）推荐，CNI类药物（环孢素A和他克莫司）可安全用于备孕期（包括男性）^{［ 122 , 123 , 124 ］}、妊娠期^{［ 122 , 123 , 124 , 125 ］}、哺乳期^{［ 122 , 123 , 124 ］}的风湿免疫性疾病患者。

问题4：口服CNI类药物（环孢素A和他克莫司）的绝对禁忌证和相对禁忌证有哪些

推荐意见4：对环孢素A或他克莫司过敏者禁用；合并严重活动性感染者、重度肾功能不全者应慎用环孢素A或他克莫司（证据级别5，推荐强度D）

禁忌证主要与CNI类药物的严重不良事件和药动学/药效学概况有关。对环孢素A或他克莫司过敏者禁用环孢素A和他克莫司。使用免疫抑制剂（包括CNI类药物）者发生细菌、病毒、真菌和原虫感染的风险增加，原有的感染亦可能加剧，这些感染均可能导致严重后果，包括死亡^{［ 126 , 127 ］}。因此，对风湿免疫性疾病伴严重活动性感染者应慎用环孢素A和他克莫司。目前暂无重度肾功能不全患者的相关研究，因此对重度肾功能不全（估算肾小球滤过率<30 ml·min^-1·1.73 m^-2）者，应慎用环孢素A和他克莫司，若必须使用，注意严密监测肾功能。

问题5：风湿免疫性疾病患者口服CNI类药物（环孢素A和他克莫司）前应做哪些检查或评估，以减少药物使用风险

推荐意见5：风湿免疫性疾病患者口服CNI类药物前应详细询问病史、体格检查及相应实验室检查（包括全血细胞计数、肝肾功能检查）（证据级别5，推荐强度D）

CNI类药物治疗前的筛查主要基于药物的禁忌证和严重不良反应等。CNI类药物治疗前需要获取的重要信息包括感染（病毒、细菌、真菌和原虫）病史、并发症及合并用药。建议对患者进行全面体检，重点关注患者的血压，并进行常规实验室检查，包括全血细胞计数、肝肾功能检查等。高风险患者考虑行乙型肝炎五项和丙型肝炎病毒（HCV）抗体的检测。对有证据提示曾感染过乙型肝炎病毒（HBV）（乙肝核心抗体阳性）且无证据显示病毒复制活跃（即乙肝表面抗原阴性）者，应检测基线HBV DNA以排除隐匿的活动性HBV感染^{［ 128 ］}。HCV抗体若阳性，应进一步评估，即HCV RNA检测。若HCV RNA阳性，则患者患有活动性HCV，应同时行抗HCV治疗。对有结核杆菌感染史的患者，应考虑筛查结核杆菌的活动性^{［ 126 ］}。

问题6：风湿免疫性疾病患者口服CNI类药物（环孢素A和他克莫司）期间应监测哪些临床和实验室指标

推荐意见6.1：风湿免疫性疾病患者口服CNI类药物期间，应定期行环孢素A和他克莫司不良反应相关临床和生化指标（血压、血糖、血脂、血常规、电解质和肝肾功能）的监测（证据级别5，推荐强度D）

鉴于环孢素A和他克莫司的药物特性及常见不良反应，在服药期间，应提醒患者定期监测血压、血糖、血脂、血常规、电解质和肝肾功能。监测频率应个体化，一般来讲，初次服药3个月内需加强肝肾功能监测；长期服药的患者需定期监测肝肾功能、血糖、血脂等。一项系统评价显示，CNI类药物治疗SSc时，5.3%的患者可出现硬皮病肾危象等严重肾脏不良事件^{［ 129 ］}，因此SSc患者在使用环孢素A和他克莫司期间，更应严密监测血压和肾功能。此外妊娠期间，由于患者生理状态变化引起药代动力学变化，亦需密切监测血压和肾功能^{［ 130 ］}。

推荐意见6.2：有条件者建议监测环孢素A和他克莫司血药浓度，尤其是在使用较高药物剂量或联合使用可能影响CNI类药物浓度的其他药物时（证据级别2，推荐强度B）

在风湿免疫性疾病中，RCT和队列研究显示环孢素A和他克莫司的血药谷浓度、血药峰浓度、药时曲线下面积与药物疗效和不良反应密切相关^{［ 32 ， 131 , 132 , 133 , 134 , 135 ］}。但环孢素A和他克莫司的药代动力学参数个体内变异度较高，血药浓度易受药物间相互作用、个体因素等影响产生波动^{［ 136 , 137 ］}，导致其剂量-浓度关系不可预测。因此，条件许可时应在使用CNI类药物期间监测血药浓度。鉴于血药谷浓度监测方便，临床上主要依靠监测患者的血药谷浓度指导用药。当出现下述情况时，应加强血药浓度监测：（1）初次使用较高剂量的环孢素A或他克莫司时；（2）联合使用影响CNI类药物浓度的其他药物时；（3）患者生理状况改变（如妊娠期）时；（4）肾功能下降（如血肌酐持续升高）提示肾毒性或出现其他不良反应时；（5）治疗无反应或疗效不佳时。对于无条件进行血药浓度监测的患者，应密切监测药物副作用。

问题7：如何选择口服CNI类药物（环孢素A和他克莫司）的初始用量和用法

推荐意见7：应综合考虑患者的疾病状态、个体差异、合并用药等因素进行合理用药，选择合适的初始剂量和服用方法（证据级别5，推荐强度D）

环孢素A和他克莫司在不同风湿免疫性疾病中的使用剂量存在一定差异，有关药物剂量、血药浓度范围及用法见 表3 ，应综合考虑多方因素并结合临床实际情况用药。

问题8：当CNI类药物（环孢素A和他克莫司）需与其他药物联用时，应注意哪些用药事项

推荐意见8：CNI类药物若需与其他药物联用，联用前应仔细评估获益和风险，联合用药期间应重点关注药物相互作用，包括药代动力学相互作用和药效动力学相互作用（证据级别5，推荐强度D）

环孢素A和他克莫司治疗风湿免疫性疾病时，常需与其他药物联合使用，用药期间可出现药物相互作用，包括药代动力学相互作用和药效动力学相互作用。如需联合使用，用药期间需密切监测药物副作用。

药代动力学相互作用：细胞色素P450酶系广泛参与环孢素A和他克莫司的代谢^{［ 151 , 152 , 153 ］}，环孢素A和他克莫司是多药外排泵P-糖蛋白的底物。影响细胞色素P450酶系或P-糖蛋白或同时影响两者的药物（如氟康唑等抗真菌药物、大环内酯类抗生素、钙通道阻滞剂、巴比妥类抗惊厥药物、地高辛、秋水仙碱、阿利吉伦等），均会与环孢素A、他克莫司产生药物相互作用，影响其代谢，可能会影响药物治疗的疗效和安全性^{［ 154 , 155 ］}，用药前应仔细评估。

药效动力学相互作用：与已知有肾毒性的药物如阿昔洛韦、氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、环丙沙星、甲氧苄氨嘧啶、万古霉素、非甾体抗炎药（包括双氯芬酸、吲哚美辛、萘普生和舒林酸）等联用，将增加环孢素A和他克莫司的肾毒性^{［ 156 , 157 , 158 ］}，用药前应仔细评估。另外，环孢素A和他克莫司均能与血浆蛋白高度结合，需考虑与其他血浆蛋白结合率高的药物之间可能的相互作用，如与华法林等血药浓度窗较窄的口服抗凝药物联用时，可能增加华法林等抗凝药物的出血风险。

问题9：如何控制口服CNI类药物（环孢素A和他克莫司）的相关不良反应

推荐意见9：当出现环孢素A或他克莫司相关不良反应时，建议对症治疗缓解不良反应，根据情况减少药物剂量，必要时停用或更换药物（证据级别2，推荐强度B）

有研究显示，当出现环孢素A和他克莫司相关不良反应时，采用对症治疗，或同时减少药物用量1/3~1/2，不良反应可消失^{［ 32 ， 76 ， 159 , 160 , 161 , 162 ］}。治疗期间若患者血肌酐较基线值升高30%，应考虑减少药物剂量1/3；若患者血肌酐较基线值升高超过50%，应考虑减少药物剂量1/2；若减量后血肌酐恢复正常，可重新调整药物剂量；若减量后血肌酐仍持续升高，则应考虑停药^{［ 163 ］}。入球小动脉收缩在急性肾毒性形成中扮演着重要角色，因此令入球小动脉舒张的药物可能减轻环孢素A或他克莫司肾毒性^{［ 164 , 165 ］}。若发生CNI类药物引起的高血压，应予适当治疗，必要时考虑减量，通常在对症治疗或调整用药剂量后，高血压可获得控制。服用环孢素A或他克莫司后，一旦发生感染应尽早行病原学诊断。对一般感染，应予对症治疗，根据情况进行环孢素A或他克莫司减量，若感染难以控制，则需考虑停药^{［ 166 ］}。服用他克莫司后引起的血糖升高多为可逆，若血糖水平持续升高，应早期进行降糖治疗，如采用胰岛素治疗，严密监测血糖浓度，及时调整胰岛素用量，后期可逐渐减少甚至停用胰岛素^{［ 167 , 168 ］}。

本共识制订期间部分临床问题缺少证据，未来需在以下领域加强研究：

1. CNI类药物维持治疗SLE的更长期疗效（预防复发、对累积损伤进展的影响）和安全性（对肾功能的影响及其他不良反应发生情况）的数据积累。

2. CNI类药物治疗其他风湿免疫性疾病（尤其是SSc、JIA、ANCA相关血管炎、JDM等）需开展RCT进一步证实其疗效和安全性（对肾功能的影响及其他不良反应）。

3. CNI类药物用于风湿免疫性疾病患者备孕期、妊娠期和哺乳期的远期安全性（对子代智力发育和免疫系统功能的影响）研究。

4. 探索CNI类药物在风湿免疫领域不同适应证中的药物治疗浓度。

共识工作组名单

首席专家：曾小峰

秘书：徐东

共识专家组名单（按姓氏汉语拼音排序）：陈耀龙（兰州大学健康数据科学研究院）；戴冽（中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科）；董凌莉（华中科技大学同济医学院附属同济医院风湿免疫科）；段新旺（南昌大学第二附属医院风湿免疫科）；古洁若（中山大学附属第三医院风湿免疫科）；何岚（西安交通大学第一附属医院风湿免疫科）；黄安斌（华中科技大学同济医学院附属协和医院风湿免疫科）；靳洪涛（河北医科大学第二医院风湿免疫科）；姜振宇（吉林大学第一医院风湿免疫科）；姜林娣（复旦大学附属中山医院风湿免疫科）；李彩凤（首都医科大学附属北京儿童医院风湿科）；李龙（贵州医科大学附属医院风湿免疫科）；李芬（中南大学湘雅二医院风湿免疫科）；李芹（云南省第一人民医院风湿免疫科）；李梦涛（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；厉小梅（中国科学技术大学附属第一医院 安徽省立医院风湿免疫科）；林进（浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科）；林金盈（广西壮族自治区人民医院风湿免疫科）；刘升云（郑州大学第一附属医院风湿免疫科）；刘毅（四川大学华西医院风湿免疫科）；刘重阳（重庆医科大学附属第三医院风湿免疫科）；舒强（山东大学齐鲁医院风湿科）；沈海丽（兰州大学第二医院风湿免疫科）；罗卉（中南大学湘雅医院风湿免疫科）；苏茵（北京大学人民医院风湿免疫科）；孙红胜（山东第一医科大学附属省立医院风湿免疫科）；孙凌云（南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科）；谈文峰（南京医科大学第一附属医院风湿免疫科）；田新平（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；吴华香（浙江大学医学院附属第二医院风湿免疫科）；魏蔚（天津医科大学总医院风湿免疫科）；王吉波（青岛大学附属医院风湿免疫科）；王国春（中日友好医院风湿免疫科）武丽君（新疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科 新疆类风湿关节炎临床医学研究中心）；徐健（昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科）；徐东（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；杨程德（上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科）；杨念生（中山大学附属第一医院风湿免疫科）；杨娉婷（中国医科大学附属第一医院风湿免疫科）；叶霜（上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科）；曾小峰（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；詹锋（海南省人民医院风湿免疫科）；朱静（四川省人民医院风湿免疫科）；张志毅（哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科）；张弋（天津市第一中心医院药学部）；张晓（广东省人民医院风湿免疫科）；张相林（中日友好医院药学部）；张缪佳（南京医科大学第一附属医院风湿免疫科）；张莉芸（山西白求恩医院风湿免疫科）；张风肖（河北省人民医院风湿免疫科）；赵铖（广西医科大学第一附属医院风湿免疫科）；赵东宝（海军军医大学第一附属医院风湿免疫科）

证据工作组：

提供证据检索与评价：赵赛（上海道田循证科技有限公司）；赵展（上海道田循证科技有限公司）；许辰辰（上海道田循证科技有限公司）；

提供证据检索与评价的咨询和培训：郭强强（兰州大学健康数据科学研究院）；史乾灵（兰州大学健康数据科学研究院）；孙雅佳（兰州大学健康数据科学研究院）；苏仁凤（兰州大学健康数据科学研究院）

外审专家组：李恒（浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心）；李航（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院肾内科）

参考文献（略）