爱泼斯坦- 巴尔病毒（epstein-barr virus, EBV）在流行病学上与自身免疫性疾病的发生有关，包括系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）、类风湿关节炎（RA）和多发性硬化。尽管这种关联有充分的证据，但潜在的机制仍不完全明确。在这篇综述中，我们主要讨论EB病毒感染促进自身免疫性疾病。我们回顾了EBV的生命周期、病毒转录程序、血清学特征和裂解性再激活。我们讨论了EBV与SLE、SS、RA和多发性硬化的流行病学及关联机制。同时我们描述了EBV促进自身免疫的潜在机制，包括EBV核抗原1介导的分子模拟人类自身抗原、EBV介导的B细胞重编程（EBV核抗原2导致自身免疫易感基因失调）、EBV与宿主遗传因素（潜在EBV种类促进自身免疫）、EBV免疫逃避以及宿主对感染控制不佳、裂解性再激活以及其他机制。最后，我们讨论了可能的通过靶向EBV治疗自身免疫性疾病的方法。
图1标注：EBNA1：EBV核抗原1；EBER1：EBV编码的小RNA1；BART：EBV BamHI A右向转录本；BHRF1：细胞凋亡调节因子BHRF1；LCL：淋巴母细胞样细胞系；PTLD：移植后淋巴细胞增生性疾病。
EBV通过唾液传播，感染上皮细胞和B细胞。EBV通过补体受体CD21（或CD35）感染B细胞，随后以游离体形式存在于细胞核中，建立终身感染。EBV+ B细胞可以处于潜伏期0-III阶段，每个潜伏期都与一组特定的RNA和蛋白质的表达相关（见表1）。EBV感染在流行病学上与SLE、SS、RA和多发性硬化有关。EBV重新激活与SLE、RA的发展以及多发性硬化的活动有关。
图2：EBV促进自身免疫的机制
EBV感染可通过以下机制促进自身免疫：（1）EBV逃避免疫以及宿主对感染控制不佳；（2）EBV EBNA1介导的分子模拟：核、髓鞘和其他自身抗原；（3）EBV介导的B细胞重编程，包括EBNA2介导的自身免疫易感基因失调；（4）EBV和宿主遗传因素，包括促进自身免疫的EBV种类（红色）；（5）裂解性再激活；以及其他机制，包括EBV 感染的上皮细胞（未显示）。
据估计，自身免疫性疾病患者中女性占78%。绝经前女性患SLE和SS的几率是男性的10倍。在 50 岁之前，RA的女性发病率与男性之比为 4:1。多发性硬化的男女患病比例为3:1。激素调节和 X 连锁基因调节为女性自身免疫性疾病发病率的增加提供了潜在的解释。例如，长链非编码RNA Xist仅在雌性哺乳动物中表达，随机使两条X染色体中的一条失活，以实现基因剂量补偿，结果表明它可能在介导女性自身免疫性疾病方面发挥重要作用。我们尚不清楚性别对EBV感染与自身免疫性疾病的影响。
早期的血清学研究表明，EBV特异性IgG抗体在成年女性中比在成年男性中更普遍。病毒衣壳抗原滴度升高与女性性别之间的关联是多发性硬化的一个风险因素。最近的研究表明，在年轻的多发性硬化女性患者中，EBNA1特异性IgG抗体显著升高。
通过下丘脑-垂体-肾上腺轴释放应激激素可以重新激活潜伏的病毒感染。一项针对丧偶者的研究表明，丧偶女性比丧偶男性具有更高水平的病毒衣壳抗原特异性抗体。一项类似的研究表明，与患有抑郁症的青少年男性相比，患有抑郁症的青少年女性中EBV 的唾液脱落显著增加。一项日本队列的血清学研究表明，与年轻女性相比，老年女性中EBV的重新激活与心理困扰密切相关。
一项针对淋巴母细胞系中雌激素驱动基因表达的研究表明，雌二醇会改变EBV DNA拷贝数和EBNA2的表达。雌激素受体2的表达与EBV潜伏期Ⅲ期的特征密切相关。EBNA2的表达部分由雌激素驱动，并且EBNA2调节多个增加自身免疫风险的基因。
综合来看，这些观察结果表明女性性别和女性性激素可能导致EBV裂解性再激活增加，并调节对EBV的免疫反应，促进自身免疫和多发性硬化的发展。
EBV感染与多种自身免疫性疾病有关，包括一些自身免疫性风湿性疾病。关于EBV在自身免疫性疾病中的潜在作用，主要的悖论是，EBV感染了超过95%的成年人群，但绝大多数人都不会患上任何自身免疫性疾病。现阶段仍不明确EBV如何在多种不同的自身免疫性疾病中发挥致病作用。一些共性是明确的，包括自身反应性B细胞的存在、滤泡外B细胞反应、宿主免疫反应对EBV的控制不足、EBV通过EBNA2和其他机制对B细胞的重新编程、EBV的重新激活以及遗传易感性。基于在多发性硬化中的研究，初步证据表明，存在促进自身免疫的EBV种类，类似于已发表的促进癌症的EBV种类。自身免疫性疾病患者中循环EBV+ B细胞的数量非常少，这使得在自身免疫性疾病中识别单个EBV+ B细胞变得困难。EBV特异性CD8+ T细胞和NK细胞反应不足可能在EBV持续存在和重新激活中起重要作用，并且失调的B细胞基因表达已被证明会促进EBV重新激活。需要进一步研究来明确EBV导致自身免疫的作用和机制，并开发针对EBV的治疗方法，以预防和治疗与EBV相关的自身免疫性疾病。
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