遗传性血管性水肿急诊科诊疗路径

［关键词］遗传性血管性水肿；血管性水肿；急诊；诊断；补体C4；C1酯酶抑制物；新鲜冰冻血浆；艾替班特注射液

遗传性血管性水肿（hereditary angioedema， HAE）是一种以反复发作皮肤和黏膜水肿为临床表现的常染色体显性遗传病，水肿可累及身体任何部位，以四肢、颜面、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜较为常见，其中喉水肿如抢救不及时，致死率可达11%~40%，消化道黏膜水肿表现为剧烈腹痛，伴恶心、呕吐，常被误诊为急腹症，影响患者寿命和生活质量。由于水肿发作不可预测，患者发生喉水肿、腹部水肿（腹痛）时，往往就诊于急诊科。据北京协和医院的研究显示，90.6%的HAE患者曾就诊于急诊科。为提高急诊科医生对HAE疾病的知晓度，降低HAE患者在急诊科漏诊误诊的可能性，急诊科联合变态反应科专家共同撰写此诊疗路径。

本诊疗路径通过检索和总结近年国内外高质量文献和循证医学证据，结合我国临床实际，经国内急诊科和变态反应科的几十位知名专家讨论、修改而制定。检索数据库包括PubMed、Embase、Cochrane Library、Medline、中国知网、万方、维普、SinoMed等，英文检索词为“hereditary angioedema/angioedema” “emergency department/emergency room/emergency medicine” “diagnosis/diagnosis and treatment path”，中文检索词为“遗传性血管性水肿/血管性水肿” “急诊室/急诊科”“诊断/诊疗路径”。

1.1　HAE流行病学

HAE是一种罕见的常染色体显性遗传病，其全球患病率约为1∶50 000。尚缺乏中国流行病学数据。

1.2　HAE发病机制及分型

国际上根据HAE发生的突变基因分为C1酯酶抑制物（C1-inhibitor， C1-INH）缺乏型（HAE-C1-INH）和非C1-INH缺乏型（HAE-nC1-INH）。HAE-C1-INH型主要是由于11号染色体上SERPING1基因发生突变，从而影响了患者体内C1-INH的浓度和（或）功能，而C1-INH浓度降低和（或）功能降低会影响激肽释放酶-激肽系统，导致激肽释放酶激活失控，进而引起缓激肽生成增加，毛细血管扩张，最终导致水肿的发生。

HAE-C1-INH又分为两型，即HAE-1型：C1-INH浓度降低，且功能低下；HAE-2型：C1-INH浓度虽然正常甚至升高，但功能低下。

HAE-nC1-INH型是由于Ⅶ因子基因（FⅦ）、纤溶酶原基因（PLG）、血管生成素1基因（ANGPT1）、激肽原1基因（KNG1）、肌铁蛋白基因（MYOF）及硫酸乙酰肝素-氨基葡萄糖3-O-磺基转移酶6基因（HS3ST6）等突变所致，而非C1-INH蛋白浓度或功能异常，其具体发病机制尚不明确。我国尚未见HAE-nC1-INH型病例报道。

1.3　HAE遗传学特点

C1-INH的缺乏具有常染色体显性遗传特征，患者子代有50％的机会遗传该疾病。同时，HAE的遗传异质性和自发性突变也很常见，约有25%的HAE患者为新发突变所致，因此阳性家族史有助于确定诊断，但阴性家族史并不能排除HAE。

HAE的临床表现具有很大的异质性, 甚至同一家系中的患者也有很大差异（见表1）。HAE通常在30岁前起病, 青春期加重。水肿虽为自限性，一般3～5日自然缓解，但水肿反复发作、难以预测。HAE-1型与HAE-2型在临床表现及治疗方面无差异。

2.1　发作诱因

部分患者发作可有诱因，常见为创伤、应激（精神性或躯体性）、感染、外科和牙科手术、月经、妊娠、饮酒及暴露于寒冷环境等。含雌激素的药物，如激素替代治疗和避孕药及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）也可增加HAE发作的频率和（或）严重程度。

2.2　前驱症状

部分患者发作前可有前驱症状，包括皮肤环形红斑、疲劳、恶心或其他消化道症状，以及肌痛和流感样症状。由于水肿为缓激肽介导所致, 抗组胺药、糖皮质激素和肾上腺素均无效。血管性水肿发作的典型特征最常累及三个解剖部位：上呼吸道、皮肤和胃肠道。

2.3　上呼吸道发作

喉水肿可单独发生，也可合并发生唇、舌、悬雍垂和软腭水肿。一项德国研究显示，在调查的182个HAE家庭中的728名患者中，已有214人去世，其中70人的死因为喉水肿窒息，死亡平均年龄为（40.6±14.3）岁。上呼吸道发作的初始体征和症状可能包括：咽部疼痛、刺痒或发痒，咽喉发紧或有肿块感，吞咽困难，声音改变，声音嘶哑，音色粗糙，或有“犬吠样”咳嗽。

2.4　皮肤发作

皮肤水肿发作常见，呈非凹陷性、不瘙痒，无风团。肢体水肿会影响日常行为功能，如无法穿衣服或穿鞋；面部水肿发作除影响容貌外，还可能导致严重功能丧失，如嘴唇肿胀无法进食，且面部水肿可能进展为喉水肿。一项德国研究显示，在158名HAE患者累计发生的2 134次面部水肿中，有608次发展为喉水肿。

2.5　胃肠道发作

胃肠道发作表现为不同程度的胃肠道绞痛、恶心、呕吐和（或）腹泻。疼痛可由胃肠道任何部位的黏膜水肿引起。胃肠道发作期，B超/CT可见游离腹腔液体、节段性肠壁/黏膜增厚，但缓解期可完全消退（水肿具有自限性）。对于既往有胃肠道发作的患者应仔细询问，以明确目前的症状是否与既往发作相似。

3.1　补体C4

当C1-INH缺乏时，会导致C1蛋白不受控制的自身活化，裂解并消耗大量的C4蛋白，导致患者体内C4水平低于正常值，即便在非发作期，C4水平也往往低于正常值。

3.2　C1-INH

C1-INH浓度及功能检测是HAE-C1-INH诊断的关键依据。HAE-1型C1-INH浓度降低，且功能低下；HAE-2型C1-INH浓度虽然正常，但功能低下。

3.3　白细胞和C反应蛋白（CRP）

HAE发作时白细胞和CRP可轻度升高，特别是腹部发作时。

3.4　D-二聚体

HAE发作时D-二聚体水平可升高，腹部、口咽喉部发作D-二聚体升高更加明显。

3.5　基因检测

由于HAE-nC1-INH型补体C4和C1-INH浓度及功能均正常。建议对疑似HAE且C1-INH浓度和功能正常的患者进行已知的HAE-nC1-INH致病基因的检测。

4.1　诊断

根据患者的临床表现，实验室检测C1-INH浓度和（或）功能降低，以及家族史情况，可以诊断C1-INH缺乏型HAE（见表2）。指南推荐C4水平可作为HAE-C1-INH的初始筛查指标，且发作期C4正常可排除HAE-C1-INH。以上检查均需重复一次。

4.2　鉴别诊断

4.2.1　其他原因引起的上呼吸道梗阻

过敏、异物吸入和感染等也可引起上呼吸道梗阻。过敏所致的上呼吸道梗阻，常呈快速进展性，甚至呈暴发性，患者常由可确定的诱发事件引起，例如进餐、昆虫螫伤或使用新药等。异物吸入的梗阻常有明确的异物吸入史。感染所致的梗阻，可伴有如发热等其他感染表现。HAE所致的上呼吸道梗阻，无发热表现，可能伴有其他部位水肿，C4水平降低，既往亦有反复水肿发作史，也可伴有家族水肿史。

4.2.2　其他原因引起的血管性水肿

荨麻疹可合并发生血管性水肿，但应用抗组胺药、糖皮质激素和肾上腺素的治疗效果明显。此外，药物［特别是ACEI或非甾体类抗炎药（NSAIDs）］也可能与血管性水肿有关。ACEI可造成血管性水肿的易感性，患者偶尔会发作。相比之下，应用NSAIDs容易发生血管性水肿的患者，几乎每次用药都会诱发血管性水肿。上述其他原因引起的血管性水肿患者补体C4及C1-INH浓度和功能检查结果均正常。

4.2.3　腹痛

①急性胃肠炎：常表现为腹痛、恶心、呕吐及腹泻等，还可伴有发热等全身感染症状。②胰腺炎：HAE患者胰淀粉酶不高，影像学上胰腺不肿胀、无坏死。③炎症性肠病：可表现为反复腹痛、腹泻、腹部包块等，常伴发热、乏力及肠外表现，大便白细胞、红细胞阳性，内镜检查可见黏膜糜烂或溃疡。而HAE患者无上述表现。④肠系膜血栓：HAE发作时伴随腹痛，虽然也可出现D-二聚体和纤维蛋白降解产物（FDP）的升高，但血栓导致的腹痛、腹泻一般持续时间长，可有血便、腹膜炎，症状更重，缺乏针对性治疗时症状难以缓解。⑤其他可引起腹痛的疾病：阑尾炎、卟啉病等。

4.2.4　自身免疫性疾病

系统性狼疮、多发性肌炎、皮肌炎及干燥综合征也可引起面部和眶周水肿，有时引起手部水肿，但这些疾病的肿胀往往持续存在。HAE的肿胀呈发作性，缓解期水肿完全消退，补体C4水平虽然降低，但其补体C3水平正常。

HAE是一种罕见疾病，对于以急性血管性水肿及急性腹痛为表现的患者，需要首先考虑其他更加常见的病因，除外常见疾病的可能后，建议参考此流程图（见图1）进行诊疗。对于喉水肿及可能发展为喉水肿的面部水肿患者，应首先确保患者呼吸道安全。

HAE患者尽早明确诊断，有助于确诊后通过长期预防治疗，减少发作频率及严重程度，使患者生活正常化。2020年北京协和医院针对103名中国患者的研究显示，HAE中位诊断延迟为11年（IQR，6～19.5年）。急诊科医生对HAE疾病认识的加强，将有利于患者尽早获得明确诊断。急诊科医生与变态反应科和皮肤科医生的合作，更能帮助患者及其家属对疾病做好全面管理。

6.1 急诊科疑似HAE患者

在保证患者生命安全的基础上，进一步了解患者既往史及家族史，对患者进行补体C4检测，邀请皮肤科和变态反应科医生会诊，以明确或除外HAE。

6.2 已确诊HAE患者的急性水肿发作

治疗目的在于快速缓解HAE患者发作症状，缩短发作时间，减轻发作严重程度，以减少发作相关的并发症及病死率。水肿发作时应尽早治疗，特别是累及或可能累及上呼吸道的水肿发作。

6.2.1　保证生命安全

当出现气道阻塞的警示症状（如喘鸣、呼吸困难、呼吸暂停）时，应密切观察，必要时行气管切开术，挽救生命。对于胃肠道黏膜水肿引起的剧烈腹痛、恶心、呕吐、腹泻以及由于大量液体转移到肠壁、肠腔及腹腔内而引起低容量性休克时，需给予解痉镇痛药、止吐药，并积极补液。

6.2.2　新鲜冰冻血浆（fresh-frozen plasma， FFP）

由于FFP中含有除血小板外的全部凝血因子，也包括C1-INH，故认为其可用于HAE急性发作的治疗。一项北京协和医院发表的回顾性研究，分析了北京协和医院4例次及既往文献中12例次共16例次FFP治疗HAE急性发作的病例，15例次有FFP输注记录，FFP输注量为（586±337）mL，8例次有输注后开始缓解时间的记录，为（49±19）min，10例次有完全缓解时间的记录，为（2.0±12.0）h。在安全性方面，FFP作为血液制品，可能引起过敏反应、病毒感染等副作用。有1例次患者输注FFP过程中出现发热、寒颤、皮疹等过敏反应，停止继续输注。

6.2.3　艾替班特注射液

艾替班特是缓激肽β2受体的竞争性拮抗剂，在国际已上市十余年，在中国用于治疗成人、青少年和≥2岁儿童的HAE急性发作。使用艾替班特注射液后，初始症状缓解的中位时间为0.8 h。2022年发表了为期10年的艾替班特结果调查，来自13个国家549名HAE-1/2型患者的5 995次发作接受了治疗，结果显示，接受艾替班特治疗后的中位完全缓解时间约6 h，且发作后越早用药，水肿消退越快。在安全性方面，主要为注射部位反应，包括皮肤刺激、肿胀、疼痛、发痒、红斑和烧灼感。这些反应一般是轻度至中度、一过性，无需进一步治疗，并可自行缓解。由于艾替班特注射液为常温保存的预充式皮下注射液，且成年患者在经过培训后可自行注射，这为HAE患者及时治疗提供了便利。

当下国际公认的HAE治疗目标为患者生活正常化，该目标仅可通过长期预防治疗实现。目前国内可及的长期预防治疗药物有激肽释放酶抑制剂拉那利尤单抗、弱雄激素及抗纤溶制剂。国际众多指南推荐拉那利尤单抗为一线长期预防治疗药物，弱雄激素为二线药物，抗纤溶制剂仅在一线治疗不可及和禁用弱雄激素的情况下应用。

综上所述，期待本诊疗路径可为急诊科同仁提供临床思路，帮助HAE患者尽早获得诊断，让就诊于急诊科的HAE患者得到适宜救治。

周宁，韩小彤，陈松，孙鹏，刘斌，杜俊凯，张春阳，郭庚，窦清理，姜伟

基金项目：中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2019-I2M-5-023)；四川省科技基金（2022YFS0602）；海南省重点科技专项（ZDKJ202004，ZDKJ2021038）

作者单位：湛江中心人民医院（周　宁）；湖南省人民医院（韩小彤）；海南省万宁市人民医院（陈　松）；华中科技大学同济医学院附属协和医院（孙　鹏）；南方医科大学珠江医院（刘　斌）；西安交通大学第一附属医院（杜俊凯）；沈阳医学院附属中心医院（张春阳）；山西医科大学第一医院（郭　庚）；深圳大学第二附属医院（窦清理）；德阳市人民医院（姜　伟）

通信作者：吕传柱 (四川省医学科学院·四川省人民医院 电子科技大学附属医学院，急救与创伤研究教育部重点实验室，中国医学科学院海岛急救创新单元，主任医师、教授，E-mail：Lvchuanzhu@126.com）；朱华栋（中国医学科学院北京协和医学院，北京协和医院，疑难重症及罕见病国家重点实验室，主任医师、教授，E-mail：zhuhuadong1970@126.com）；张　茂（浙江大学医学院附属第二医院，主任医师、教授，E-mail：z2jzk@zju.edu.cn）

编校：高瑞

审校：裴俏