年度盘点丨李海教授：2024肝衰竭领域重大研究进展与热点回顾——ACLF主题月评特辑

健康健康 2025-01-12 13:13 北京

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- 2024 -

肝衰竭领域·2024年度关键词

循证指南、诊断新技术

治疗新进展、新诊断标准

早期预测与分级诊疗

编者按：岁末之际，冬意渐浓，时序如织，悄然更迭。回望2024年，肝病研究领域如同璀璨星河，闪耀着智慧与探索的光芒。我们共同见证了一座座里程碑矗立而起，每一步突破都凝聚着科研人员对未知世界的执着追求与深刻理解。

慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏，截止至2024年末，共推送了69期ACLF主题月评，为进一步普及ACLF的概念及意义、帮助广大临床工作者快速了解有关领域的进展起到了积极的推动作用。

回望2024，在肝衰竭领域，我们迎来了诸多突破性进展，为患者带来了前所未有的希望。新版《肝衰竭诊治指南》的发布，标志着我国在该领域的研究迈上了新台阶，为临床诊疗提供了更为科学、规范的指导。代谢生物标志物的发现，为慢加急性肝衰竭（ACLF）的早诊早治打开了一扇窗，精准医疗的曙光初现。科研与临床的深度融合，正逐步揭开肝衰竭的神秘面纱，照亮患者生命的康复之路。此刻，我们特别邀请到上海交通大学医学院附属仁济医院李海教授、顾闻怡医生为我们回顾这些激动人心的时刻，作为《ACLF主题月评》专栏特辑，以飨读者。

关于作者：

中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国14家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE），包含2个大型队列（入组2600的探索队列与入组1370例的验证队列）。

PART.1

新版肝衰竭指南发布

助力ACLF临床诊疗

回顾2024年度我国肝衰竭领域的重大事件，一个尤为突出的里程碑是新版《肝衰竭诊治指南（2024年版）》于11月正式在线发布。与2018版指南相比，2024版指南融入了更多基于循证的国内外学术研究成果。这些成果为指南提供了坚实的科学依据，使其更加具有权威性和指导意义。

新版指南实现了里程碑式的跨越，特别是在ACLF诊断标准的革新上。新版指南依采用了基于中国人群研究的高等级循证医学证据的COSSH-ACLF作为慢加急肝衰竭的国内主要诊断标准。尽管新标准中，关于“总胆红素>12 mg/dL和INR>1.5”这一诊断界值与上一版指南“总胆红素>10 mg/dL和INR>1.5”的标准在临床实践诊断ACLF患者的差异有限。但其重要意义在于该数值是来源于中国真实世界队列人群证据，与欧洲及亚太肝病联盟获得的诊断标准界值属于同一循证等级，在证据评价体系中优于以往基于专家共识的诊断界值。它标志着我国指南制定从专家共识向循证医学证据支持的重大转变，首次在慢加急肝衰竭诊断标准制定上使用了世界通用的循证“语言”，与全球指南制定保持同一评价体系。

在此背景下，由本人发起，联合李君教授、韩涛教授、陈煜教授、陈金军教授四位资深教授，以及宁波诺丁汉大学的宁波诺丁汉GRADE中心、中国临床实践指南联盟（GUIDANCE）夏君教授，共同启动了基于循证证据的“ACLF定义和早诊早治专家共识”的制定工作。这一共识的制定将严格遵循国际公认的方法学原则，由方法学专家负责资料的收集、整理、总结与撰写发表，临床专家则提供指导与建议。该共识的制定流程按照国际规范，显著区别于以往通过专家会议讨论、协商或妥协形成意见的方式。新共识将完全建立在高等级临床证据的基础之上，并按照规范的指南或共识制定流程进行撰写。

我们期待在明年能够正式推出这一基于循证证据的ACLF专家共识，为推动领域内从专家共识向循证指南的转变贡献一份力量，助力ACLF的精准诊断与治疗。

PART.2

ACLF早期诊断技术

突破与希望

慢加急肝衰竭作为肝衰竭中主要类型，其高死亡率一直是临床上的重大挑战。尽管目前肝脏移植仍是唯一根治手段，但早期诊断与及时干预已成为领域内降低高死亡率的关键焦点。

在这方面，由国内15家三甲医院共同组成的中国ACLF联盟（Chinese CLIF Consortium）经过长达10年的前瞻性大队列研究，并在十三五国家重大专项支持下，取得了突破性进展。团队通过高通量非靶向与靶向代谢组学的筛选与验证，成功发现了6个反映疾病病理生理的代谢标志物，并建立相应的预测模型。上述标志物通过反映病理生理机制变化的标记物变化精准诊断极早期ACLF患者。极早期是指ACLF进入器官衰竭前4周内。这一研究成果已于2023年10月以封面文章形式发表在Journal of Hepatology杂志，并在2024年获得相应诊断试剂盒发明专利的中国授权。更值得一提的是，今年3月，基于这6个标志物的诊断试剂盒成功获得了国家一类体外诊断注册证，标志着该成果已迅速转化为可供临床使用的产品。

自今年3月中旬以来，以仁济医院、上海公共卫生中心、广州中山大学附属第三医院以及湖北太和医院为研究中心，正逐步开展真实世界研究，以验证诊断试剂盒在实际应用中的效果。目前，已完成七百次余次测试，结果显示与临床疾病的吻合度较高，这让我们对诊断试剂盒的未来应用充满信心。

这一诊断试剂盒的开发，为早期识别ACLF、及时干预以降低高死亡率打开了一个重要突破口。它不仅有望在中国率先实现早诊早治，还可能使中国在未来几年内在此领域的发展超越国外。这一早期诊断的商业化诊断试剂盒的突破，无疑为中国的慢加急肝衰竭治疗带来了破冰之旅，我们期待其能够为中国乃至全球的肝衰竭患者带来更多的希望与福音。

PART.3

ACLF治疗进展

药物与技术的创新

在ACLF这一严峻的医疗挑战面前，国内科研与临床界正积极探索新的治疗路径。首先，值得一提的是由上海交通大学附属瑞金医院谢青教授、项晓刚教授团队开展的白介素-22（IL-22）这一创新蛋白类药物新药注册临床研究。最初由美国NIH高斌教授团队通过对免疫细胞及细胞因子与肝脏损伤的深入研究，发现IL-22可以在各种病因引起的严重肝损伤时促进肝脏损伤修复的作用，并通过临床结合基础一步步明确IL-22在肝脏疾病中的作用。具有中国独立知识产权的中国创新药研发公司与瑞金医院感染科团队合作推动该药物完成I+IIa期的临床研究，初步成效令人鼓舞。随着研究的深入，IIb期临床研究也即将展开，进一步验证其疗效与安全性。

其次，生物人工肝作为药械结合的新疗法，正成为国内多家企业竞相研发的热点。其中，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）惠利健教授研究团队与浙江大学医学院附属邵逸夫医院蔡秀军教授团队合作，利用GMP认证条件下生产的转分化肝细胞（hihep）构建了临床级的hihep生物人工肝，已在国内完成I期临床研究，在7例大肝切患者的临床治疗，发现患者对hihep生物人工肝治疗耐受无不良反应，且伴随着肝功能改善、肝脏再生和炎症降低，达到了安全性和可行性的首要临床终点。

此外，由首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授牵头的HepaCure 生物人工肝血浆生物净化柱I期临床研究（NCT05989958）已完成。随访结果表明，HepaCure 生物人工肝在针对慢加急性肝衰竭患者的治疗中表现出良好的安全性和耐受性，并且有助于治疗和缓解病情。

目前，此项生物人工肝技术即将迈入II期有效性研究的新阶段，为ACLF患者带来新的治疗希望。

再者，干细胞疗法作为另一前沿领域，也受到了广泛关注。目前，已有数家企业或医院获得开展干细胞治疗ACLF临床研究的资格。第四军医大学西京医院韩英教授团队承担的一款间充质干细胞药物注册临床研究已完成I期安全性评价，正稳步推进至II期有效性研究。中山三院林炳亮教授承担了另一项间充质干细胞治疗ACLF注册临床研究也在稳步推进中。企业与医院的合作为干细胞疗法在肝衰竭治疗中的应用奠定了坚实基础。

此外，值得一提的是南方医科大学南方医院陈金军教授发起的全国50家医院参与的利用双重血浆分子吸附系统（DPMAS）治疗ACLF（ACLF）的真实世界研究。该研究旨在评估DPMAS在ACLF治疗中的实际作用，探究其是仅作为肝移植的过渡措施，还是具备直接治疗效果。目前，项目数据清理工作已基本完成，正在紧锣密鼓地进行数据分析，我们期待这一大规模研究能带来积极的研究成果，为ACLF的治疗提供更多科学依据。

综上所述，国内在ACLF治疗领域正涌现出一系列创新药物与技术，同时真实世界研究也在不断推进，共同为攻克这一难题贡献力量。我们有理由相信，在未来的几年里，这些创新成果将有望显著降低ACLF的死亡率，为患者带来新的生机与希望。

PART.4

ACLF新诊断标准

探索与启示

在欧洲， ACLF的诊断标准正经历着重要的变革。当前广泛应用的EASL-CLIF C ACLF诊断标准，虽然基于CANONIC研究于2013年建立，但随着治疗手段的进步和对器官功能衰竭理解的深入，其局限性逐渐显现。因此，更加精确和统一的评分标准成为迫切需求。

近期，由英国学者发起的A-Tango研究，旨在改进这一诊断标准，为全球ACLF的定义、临床试验和监管标准提供新的参考。该研究整合了多个国际队列的数据，包括中国的李海教授发起的Catch Life队列，提出了一套全新的多脏器功能衰竭评分标准。新标准重新定义了器官衰竭的标准，纳入了急性肾损伤（AKI）的评估，并细化了肝衰竭的分级，优化了评分临界值（使其与28天的死亡风险紧密挂钩），衍生出了单器官诊断不同器官衰竭的标准，表现出更高的精准度和适用性。

与此同时，美国学者则从肝硬化及ACLF并发症的管理出发，提供了优化慢性肝衰竭患者治疗的数据支持。其研究聚焦于肝硬化患者的呼吸衰竭风险因素、不同收入国家住院肝硬化患者的死亡率和肝移植差异，以及肝硬化感染问题，为我们在国内ACLF管理中优化医疗资源分配、提升早期诊断和高危风险分层提供了宝贵启示。

这些欧美研究对我国ACLF管理的具有启示作用，强调了ACLF在多脏衰、感染以及治疗资源分配方面的挑战。我们应该借鉴这些经验，加强资源分配、早期诊断和感染防控，以提高患者的生存率。中国慢加急肝衰竭联盟开展的Catch Life研究以及中国的其他相关研究，正是致力于实现这一目标，通过危险分层和资源分配的优化，为慢加急肝衰竭患者提供精准的诊疗依据，并推动我们的诊断标准与国际接轨。相信在不久的将来，我们能够为中国乃至全球的ACLF患者带来更多的希望和福音。

PART.5

ACLF管理新策略

精准预测、分级诊疗

当前，ACLF的疾病负担正逐年上升，且患者群体呈现年轻化趋势，男性患者占比较高。这一趋势与全球肝病患者的年龄结构变化密切相关。研究表明，ACLF的医疗资源消耗极大，尤其是在重症监护、器官支持和长期住院等方面，医疗支出显著增加。值得一提的是，ACLF中肝硬化的占比不断上升，这使得肝硬化患者的急性失代偿管理及其后续治疗与康复管理变得尤为紧迫。

德国明斯特大学医院Jonel Trebicka教授的一项研究发现：肝硬化急性失代偿或ACLF缓解后的患者可分为两类。一类患者在3个月内会再次出现失代偿并需住院治疗，这类患者的一年死亡率约为25%；而另一类患者，若出院后3个月内未再出现失代偿，其一年死亡率则降至约5%。这一发现在慢乙肝合并肝硬化的患者中得到了验证。因此，在临床路径管理方面，我们迫切需要探索能够准确预测患者预后的预测指标，从而指导进一步的分级治疗。

具体来说，对于不稳定型肝硬化的患者，由于其病情易变，建议留在三甲医院进行密切随访，一旦发现新的并发症，可立即住院治疗。而对于稳定型肝硬化的患者，这部分患者占比较大，约占总人群的60%～70%。由于其死亡率较低，可选择在医联体医院或基层医院进行后续治疗和随访，按照三甲医院制定的治疗方案进行。这样的管理策略不仅实现了医疗资源的有效分配，还能让患者更清晰地了解自己的病情严重程度，从而更好地配合医生进行随访和门诊管理，确保治疗效果。

目前，尽管我国尚未有全国范围的大规模ACLF住院数据，但我国已逐渐建立起疾病诊断编码系统。这反映出我国在ACLF患者管理方面的规范化程度较高，也体现了我们对这类患者的高度重视。展望未来，我们希望尽早建立起ACLF精准预测、分级诊疗的医疗体系，通过早期识别并干预这些患者，尽可能减轻ACLF对我国医疗资源的负担，同时提高患者的生活质量。这不仅是医疗管理的需要，也是进一步提高患者健康和生活质量的重要保障。