各位专家同道好，本期CDM月评（第八十九期）将分享近期的门静脉高压诊疗领域6篇文献（诊断监测4篇，多学科治疗2篇）。本期特邀月评专家：南通大学附属医院消化科刘金霞教授，东南大学附属中大医院感染性疾病科田冰教授，海南省人民医院消化科江雪梅教授。
01
1型、2型和3型炎症的血液标志物与急性失代偿性肝硬化的严重程度相关
出现临床明显诱因（即感染、急性肝损伤）的急性失代偿性肝硬化（ADC）患者中，炎症血液标志物的改变与严重表型的进展有关，如慢加急性肝衰竭（ACLF）。尚不清楚血液炎症标志物的改变是否与ADC进展相关，而与诱因无关。近日，来自我国上海交通大学医学院瑞金医院的Zhujun Cao等人进行了相关研究。详细内容发表在J Hepatol杂志上。
该研究前瞻性地招募了394名因ADC入院的患者，他们被分为四种严重程度递增的表型：无器官功能障碍（n=168）、仅器官功能障碍（n=72）、无ACLF的器官衰竭（n=91）和ACLF（n=63）。入院时获取临床血细胞计数和血清炎症标志物水平（包括与1型、2型和3型炎症相关的可溶性标志物）。使用调整了混杂因素（包括诱因）的相邻类别Logit模型的有序回归分析每种血液炎症标志物的变化与ADC恶化之间的关联。
结果发现，与进展到下一更严重阶段的较高风险相关的炎症标志物如下：中性粒细胞计数增加（调整后的常见优势比[cOR] 1.17，95%CI：1.06-1.28）；2型细胞因子白细胞介素（IL）-25（cOR 1.21，95%CIL1.06-1.39）、3型细胞因子IL-6（cOR 1.15，95%CI：1.02-1.28）和IL-22（cOR 1.16，95%CI：1.03-1.30）或抗炎可溶性CD163（cOR 1.94，95%CI：1.58-2.38）水平增加；淋巴细胞计数降低（cOR 0.77，95%CI：0.68-0.87）；或1型细胞因子IFN-γ水平降低（cOR 0.85，95%CI：0.75-0.95）。
本研究显示，在急性失代偿性肝硬化患者中，与1型、2型和3型炎症相关的细胞因子血液水平变化，以及中性粒细胞增多、淋巴细胞减少和抗炎信号升高，单独与进展为ACLF的风险增加有关，与临床上明显的诱因无关。
南通大学附属医院消化科
ACLF是在大约三分之一因ADC住院的患者中发展出的一种潜在致命的综合征，该阶段患者经常出现失代偿并发症，病情进展较快，其发病过程复杂，不同的临床病程特点及预后不同，许多肝内及肝外因素都可影响其病程进展，而全身炎症反应在肝硬化进程中起重要作用，而不同阶段影响病情进展的炎性因子种类复杂多变。
该研究建立了一个前瞻性研究队列，招募了394名诊断为ADC入院的患者，并根据病情严重程度将其分为四组：无器官功能障碍、仅器官功能障碍、器官衰竭但无ACLF和ACLF。通过记录患者入院时及治疗过程中血细胞计数和血清1型、2型、3型炎症标志物水平的变化，使用多变量回归模型分析了炎症标志物与ADC严重程度之间的关系，研究发现中性粒细胞增多、IL-25、IL-6、IL-22及CD163水平升高，淋巴细胞减少、及IFN-γ水平降低均与ADC的严重程度密切相关，且这种关联独立于临床诱因。在ACLF期间，尽管存在对乙肝病毒爆发的应对需求，但1型抗病毒反应显著下降，促进2型反应的细胞因子IL-25在血液中的水平上升，而效应细胞因子IL-13的水平却下降。此外，3型炎症反应在ADC的严重表型中增强，并在ACLF阶段达到高峰。值得注意的是，IL-6或MIP-3α的血液水平升高与28天内死亡率的增加有关联，这一影响与器官功能的状态无关。
ADC患者表现出系统性炎症的特征，包括白细胞和中性粒细胞计数的升高，以及C反应蛋白、细胞因子和趋化因子等炎症标志物水平的升高，随着ACLF的发病，系统性炎症的特征加剧，并且随着ACLF的进展或改善而进一步升级或减弱。这提示严重系统性炎症可能是ACLF发展的主要驱动力。同时，即使在没有临床明显诱因的患者中，也观察到系统性炎症，这表明在ADC中存在独立于诱因之外的系统性炎症。
该研究结果揭示了血液中炎症标志物在预测ADC严重程度中的潜在作用，有助于临床识别高风险患者并及时干预，为未来识别新的生物标志物和开发新的治疗方法提供了重要的科学依据。
02
非酒精性肝硬化急性静脉曲张出血后6周死亡率高于酒精性肝硬化
Wong YJ, Buckholz A, Sim A, Teng M, Wong R, Curry MP, De Roza MA, Baffy G, Teoh X, Chak E, Rustagi T, Chang J, Wong GW, Tandon P, Garcia-Tsao G, Abraldes JG, Mohanty A, Fortune B. Nonalcohol-related Cirrhosis Leads to Higher 6-week Mortality After Acute Variceal Bleeding Than Alcohol-related Cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024 Dec 14.
当前，对于肝硬化患者，急性静脉曲张出血（AVB）具有较高的6周死亡率，传统肝脏预后指标在不同病因肝硬化中预测死亡率的有效性尚不明确，且酒精性肝硬化（ALD）和非酒精性肝硬化（non-ALD）患者的相对结局存在争议。新加坡樟宜综合医院的Yu Jun Wong等人对比了这两类患者在AVB后的6周死亡率差异，并探究肝硬化病因对预后评估的影响。相关内容发表在Clin Gastroenterol Hepatol杂志上。
该回顾性多中心研究纳入了美国和新加坡12个三级中心2012 - 2020年的1349例肝硬化合并AVB患者，排除部分不符合条件的患者。通过多变量逻辑回归分析比较ALD和non - ALD肝硬化患者的6周死亡率，并进行敏感性分析。
结果显示，总体6周死亡率为14.4% non-ALD肝硬化患者在调整Child-Turcotte-Pugh（CTP）、MELD和MELD 3.0评分后，6周死亡率显著高于ALD肝硬化患者。例如，MELD 3.0评分为20时，non-ALD肝硬化患者6周死亡率为23.5%，ALD肝硬化患者仅7.7%。纳入肝硬化病因可显著提升传统预后评分对6周死亡率的预测能力，更新后的MELD 3.0模型预测效果最佳。
因此，non-ALD肝硬化患者在AVB后6周死亡风险更高，肝硬化病因应纳入AVB患者的风险分层。这项研究为临床评估AVB患者预后和制定治疗决策提供了重要依据。
简评丨田冰
东南大学附属中大医院感染性疾病科
Non-ALD导致AVB后6周死亡率高于ALD，本研究聚焦于不同病因（酒精性与非酒精性）肝硬化患者在发生AVB后的6周死亡率差异，以及肝硬化病因对风险分层和预后评估的影响。研究表明，在调整相关因素后，non-ALD患者的6周死亡率显著高于ALD患者，且将肝硬化病因纳入传统预后评分模型能提升对6周死亡率的预测能力。因此，本研究的核心问题是明确肝硬化病因在预测AVB患者6周死亡率及风险分层中的作用。
该研究为一项回顾性多中心研究，纳入了来自美国和新加坡12个三级中心2012-2020年的1349例肝硬化合并AVB患者。通过多变量逻辑回归分析不同病因肝硬化患者的6周死亡率，并进行多种敏感性分析，同时评估传统预后指标及加入病因因素后的预测价值。结果显示，non-ALD患者6周死亡率更高，加入肝硬化病因后传统预后评分的预测能力显著提高，其中更新后的MELD 3.0模型预测效果最佳。
然而，该研究也存在一些局限性。首先，研究为回顾性设计，存在回顾性研究固有的偏倚，可能影响研究结果的准确性和因果推断的可靠性。其次，酒精使用情况未采用金标准方法进行量化，难以精确评估酒精对肝硬化进展和患者预后的影响。此外，更新后的模型仅在新加坡队列推导、美国队列验证，缺乏更广泛的外部验证，限制了模型在其他地区或人群中的推广应用。未来的研究可以开展前瞻性研究，采用更精确的方法评估酒精使用情况，并在更多样化的人群中验证模型的适用性。
总的来说，这项研究为AVB患者的临床管理提供了重要依据，强调了在风险分层中考虑肝硬化病因的重要性。未来的研究应进一步明确不同病因肝硬化患者的最佳治疗策略，以及如何更精准地预测和改善患者的预后。
03
英国和丹麦ALD患者的原发性肝癌风险和死亡率：观察性队列研究
Jensen MD, West J, Crooks C, Morling JR, Kraglund F, Card T, Askgaard G, Jepsen P. Primary Liver Cancer Risk and Mortality in Patients With Alcohol-Related Cirrhosis in England and Denmark: Observational Cohort Studies. Am J Gastroenterol. 2024 Sep 9.
ALD肝硬化患者罹患原发性肝癌[包括肝细胞癌（HCC）或肝内胆管癌（iCCA）]的风险较高。英国建议对这些患者进行HCC监测，而丹麦则不建议。近日，来自丹麦奥胡斯大学医院的Morten Daniel Jensen等人进行了相关研究，详细内容发表在Am J Gastroenterol上。
本研究利用英国临床实践研究数据链和丹麦全国医疗保健登记处进行了一项观察性队列研究，确定了17,110名英国患者（2000-2016年）和22,122名丹麦患者（1994-2022年），诊断代码为ALD肝硬化。我们计算并比较了原发性肝癌的发病率和累积发病率、年度超声扫描率以及原发性肝癌诊断后的死亡率。
结果显示，英格兰和丹麦原发性肝癌的总体风险相似：英格兰5年风险为2.24%（95%CI：2.00%-2.49%）（iCCA 0.07%，HCC 2.16%），丹麦5年风险为2.36%（2.15-2.57）（iCCA 0.05%，HCC 2.30%）。英格兰人均年超声扫描率为0.65（0.63-0.67），丹麦人均年超声扫描率为0.44（0.42-0.46）。英格兰原发性肝癌诊断后1年死亡率为59.2%（54.4-64.0），丹麦为60.9%（57.4-64.4）。在英国，接受监测和未接受监测的患者3年罹患HCC的风险分别为2.3%（1.0-4.6）和1.5%（1.0-2.2）。
因此，作者认为，英国和丹麦患有ALD肝硬化的患者罹患原发性肝癌的风险相同，HCC占原发性肝癌的97%。这两个国家的原发性肝癌死亡率同样高。值得注意的是，在英格兰，指南建议每两年进行一次超声HCC监测，而患有ALD肝硬化的患者每年接受的超声扫描不到1次。
海南省人民医院消化科
酒精与肝病之间存在着指数级的相关性，酒精性肝病和酒精使用障碍会显著降低生产力并导致一系列社会问题。该研究通过对英格兰和丹麦ALD肝硬化患者的观察性队列研究，在原发性肝癌风险、监测实践及死亡率等方面得出重要结论，揭示了英格兰和丹麦ALD肝硬化患者发生原发性肝癌的风险、死亡率及相关因素，对临床实践具有重要指导意义，为该领域提供了有价值的参考。研究纳入大量患者，数据具有代表性，发现两国患者原发性肝癌的5年风险相近，且HCC占比高。英格兰虽推荐HCC监测，但实际执行不足，这提示我们应重视指南与实践的差距，加强监测措施的落实。但值得注意的是，两国肝癌患者 1 年死亡率超 59%，5 年死亡率近 90%，且英丹差异无统计学意义，表明肝癌预后严峻，也说明了对于缺乏有效的 HCC 治疗选择的ALD肝硬化患者来说，HCC 监测不具有成本效益。
然而，研究为回顾性设计，仍具有一定的局限性。首先，诊断代码的准确性可能受多种因素影响，尽管进行了敏感性分析，但仍无法完全排除误分类情况；其次，研究为观察性研究，无法明确因果关系，如超声监测与肝癌风险降低之间的关联；最后，对于患者特征差异的解释不够深入，如丹麦肝癌发病率较高的原因未得到充分探究，未来研究可采用前瞻性设计，完善数据收集，进一步验证结果。总之，该研究为我们了解ALD肝硬化患者的肝癌风险提供了重要依据，有助于优化临床管理策略，提高患者生存率。
04
预测直接抗病毒治疗持续病毒应答后食管胃底静脉曲张变化的临床因素
Watanabe T, Tokumoto Y, Ochi H, Mashiba T, Tada F, Hiraoka A, Kisaka Y, Tanaka Y, Yagi S, Nakanishi S, Sunago K, Yamauchi K, Higashino M, Hirooka K, Tange M, Yukimoto A, Morita M, Okazaki Y, Hirooka M, Abe M, Hiasa Y. Clinical factors to predict changes of esophagogastric varices after sustained viral response with direct-acting antiviral therapy. J Gastroenterol. 2024 Nov 15.
直接抗病毒药物（DAA）治疗获得持续病毒学应答（SVR）后食管胃底静脉曲张（EGV）的临床病程尚未明确阐明。来自日本爱媛大学的Takao Watanabe等研究了DAA治疗获得SVR后EGV恶化/改善的预测因素。相关内容发表在J Gastroenterol杂志上。
该研究在接受DAA治疗并取得SVR的肝硬化患者中，共纳入328例DAA治疗前后均接受内镜检查的患者，研究EGV恶化或改善的预测因素。
结果显示，多变量分析发现腹水滞留史、基线白蛋白和基线MELD评分是导致EGV恶化的独立因素。在多变量分析中，BMI和血小板计数两个因素与EGV改善有关。根据每个风险比，使用这些风险因素（带或不带权重）创建了一个综合评分系统，并将患者分为三组。对每个因素都加权的评分系统似乎更有用，中间患者更少，更多病例被归类为低风险组和高风险组。
因此，SVR后食管胃底静脉曲张的临床病程各不相同。使用这种能够准确预测临床环境中EGV结果的评分系统，制定SVR后基于风险的EGV监测计划可能是可行的。
海南省人民医院消化科
DAA治疗已显著改变HCV感染患者的治疗格局，实现高SVR率。然而，SVR后EGV的临床转归尚不明确，该研究对此进行了探讨，具有重要临床意义。研究回顾性分析多中心肝硬化且经DAA治疗获得SVR患者数据，通过内镜检查评估EGV变化，以确定其恶化或改善的预测因素。研究发现，腹水史、基线白蛋白水平和MELD评分是EGV恶化的独立危险因素，而BMI和血小板计数与EGV改善相关。基于这些因素构建的评分系统能有效预测EGV变化，加权评分模型在风险分层上表现更优。
该研究通过详细的临床和实验室评估，包括计算Fibrosis-4指数、MELD评分等，并依据严格标准进行内镜检查及EGV变化定义，为后续分析奠定坚实基础。运用Cox比例风险模型等统计方法，全面系统地筛选和分析影响EGV恶化与改善的因素，确保研究结果的可靠性。研究结果详实且具有重要临床价值。研究的创新点在于为临床提供了预测DAA治疗后EGV转归的实用工具，有助于制定个体化监测计划。但研究存在一定局限性，如回顾性设计可能存在偏倚，内镜检查缺乏标准化方案，且评分系统未在其他队列验证及部分无创门静脉压力评估数据缺失等，为后续研究指明方向。
总体而言，研究为理解DAA治疗后EGV变化提供了重要依据，对临床实践具有指导价值。未来研究应在更大样本和不同人群中验证评分系统，进一步优化预测模型，为改善HCV相关肝硬化患者的管理提供更有力支持。
05
在晚期慢性肝病患者中，高组胺水平与慢加急性肝衰竭和肝脏相关死亡相关
Schwarz M, Simbrunner B, Jachs M, et al. High histamine levels are associated with acute-on-chronic liver failure and liver-related death in patients with advanced chronic liver disease. Liver Int. 2024 Aug 13.
组胺在晚期慢性肝病（ACLD）患者中的作用尚不清楚。近日，来自奥地利维也纳医科大学的Schwarz M等人探讨了ACLD患者中血浆组胺水平及其预后价值。相关内容发表在Liver Int杂志上。
该研究纳入了2017年至2020年间接受HVPG测量的有ACLD证据的251例患者，门静脉高压定义为（肝静脉压梯度，HPG≥6 mmHg）和/或瞬时弹性成像测量的肝硬度≥10 kPa。ACLF和/或肝脏相关死亡被定义为组合终点。
结果显示，82.5%患者伴有临床意义的门静脉高压症（中位HVPG:17 mmHg，IQR：12-21），135例患者（53.8%）在基线时失代偿。血浆组胺中位数为8.5 nmol/L（IQR: 6.4-11.5），37.1%的患者出现升高（>9.9 nmol/L）。Child-Turcotte-Pugh（CTP）分期和终末期肝病（MELD）或HVPG模型各层的组胺水平没有显著差异。组胺水平与循环功能障碍标志物（即钠、肾素和醛固酮）相关。在29.2个月的中位随访期间，68名患者发生ACLF或肝脏相关死亡。在单因素和多因素分析中（调整年龄、性别、HVPG以及MELD、临床分期、血清白蛋白或CTP和血清钠），组胺水平升高仍然与组合终点相关。基于CTP的多变量模型调整的亚分布风险比（asHR）: 1.010（95% CI: 1.004 ~1.021，P<0.001）；基于MELD的多元模型asHR: 1.030（95% CI: 1.017-1.040，P<0.001）。
因此，高水平的组胺与ACLD患者的循环功能障碍有关，并与ACLF或肝脏相关死亡风险增加独立相关。但需要进一步研究组胺信号传导与高动力循环和ACLF发展之间的联系。
南通大学附属医院消化科
既往研究发现肥大细胞及其分泌的组胺参与了慢性肝病的进展。在慢性肝病的进程中，肝肥大细胞的数量和血浆组胺水平也随之增加。非肝硬化动物模型中，给予组胺已被证明能增加肝内静脉阻力，促进内脏血管舒张，并导致门静脉高压。临床研究也发现终末期肝病患者接受肝移植后，其组胺水平也会显著下降。
该研究建立了一个单中心前瞻性研究队列，纳入了251名有依据的ACLD患者，ACLF和肝脏相关死亡被定义为复合终点。在29.2个月的中位随访期间，68名患者出现了ACLF或肝脏相关死亡，组胺水平升高仍与复合终点相关，多因素分析显示血浆高水平组胺与ACLF或肝脏相关高死亡风险增加独立相关。
组胺与过敏反应及血管扩张性水肿密切相关，但其在慢性肝病尤其ACLD中的作用尚不清楚。该研究发现血浆组胺水平与Child-Turcotte-Pugh分期、MELD模型分层、及HVPG无关，但其与钠、肾素和醛固酮等循环功能障碍标志物相关。基于上述研究结果，研究者假设组胺信号传导应可考虑作为改善疾病的潜在治疗靶点。曾有研究发现在血吸虫病引起的（肝前）门静脉高压症患者中，H1受体阻滞剂治疗降低了患者的门静脉压力。动物模型和回顾性研究显示组胺信号传导阻断对肝纤维形成的影响，基于人体肝细胞数据的计算机模拟系统，预测H2受体阻断剂尼扎替丁可作为肝纤维化预防剂。
但该研究仍存在一些局限，首先目前还没有具有可用血浆组胺水平数据的ACLD患者前瞻性队列来验证该研究的结果。其次，假设肝脏和肝肥大细胞为ACLD中过量全身组胺的主要来源，从中心静脉样本中获得的组胺浓度可能被稀释，进一步直接从肝静脉获得的血液可能会澄清这个缺陷。
06
炎症仍是退行性酒精性肝硬化门静脉高压的动态影响因素
Hofer BS, Simbrunner B, Königshofer P, Brusilovskaya K, Petrenko O, Taru V, Sorz-Nechay T, Zinober K, Regnat K, Semmler G, Lackner C, Trauner M, Mandorfer M, Schwabl P, Reiberger T. Inflammation remains a dynamic component of portal hypertension in regressive alcohol-related cirrhosis. United European Gastroenterol J. 2024 Dec 21.
当前，对于肝硬化患者，门静脉高压（PH）是导致肝脏相关并发症的关键因素，即便去除潜在病因，其影响依然存在。在PH的形成机制中，炎症对其动态成分的影响在疾病消退过程中尚未得到充分研究。奥地利维也纳医科大学的Benedikt Silvester Hofer等人研究了炎症在毒素诱导的肝硬化动物模型和酒精性肝硬化患者疾病消退过程中，对PH动态成分的作用。相关内容发表于United European Gastroenterol J杂志。
该研究采用动物实验与临床研究相结合的方法。在动物实验部分，选用两种毒素诱导的肝硬化小鼠模型（CCl4和硫代乙酰胺诱导），在诱导肝硬化12周后停止毒素刺激，分别观察1周或2周的疾病消退情况，期间测量门静脉压力（PP）、评估肝纤维化程度[通过胶原比例面积CPA）和肝内炎症（检测促炎基因表达、进行组织学分析等）]。临床研究则纳入128例酒精性肝硬化且持续戒酒的患者，测量肝静脉压力梯度（HVPG）、肝脏硬度（LSM），并检测多种炎症相关生物标志物，运用线性模型评估炎症对PH动态成分的影响。
结果显示，在小鼠模型中，停止毒素刺激后，PP、CPA、肝内炎症和促炎基因表达均显著下降，但肝内促炎基因（如Tnfa、Il6、Il1b）表达仍与高于预期的PP相关。在患者中，长期戒酒与较低的HVPG/LSM以及较低的C反应蛋白（CRP）、IL - 6、免疫球蛋白A（IgA）和IgG水平相关，但CRP、IL - 6、IgA、IgG水平升高和补体因子C3c降低与高于预期的HVPG相关。
因此，尽管去除病因能显著改善病情，但持续的肝脏促炎环境仍是疾病消退过程中PH动态成分的关键驱动因素，这一发现为治疗提供了潜在靶点。
东南大学附属中大医院感染性疾病科
去除病因在改善肝硬化PH方面具有积极意义，本研究聚焦于酒精性肝硬化患者在去除病因（戒酒）后的病情变化，重点探究炎症在疾病消退过程中对PH动态成分的影响。研究表明，尽管去除病因后，肝脏炎症和门静脉压力有所改善，但炎症仍然是影响门静脉高压动态变化的重要因素。因此，本研究的核心问题是明确在疾病消退阶段，炎症如何影响门静脉高压的动态成分，以及持续存在的炎症对患者预后的作用。
该研究采用动物实验与临床研究相结合的方法。动物实验构建了毒素诱导的肝硬化小鼠模型，观察停止毒素刺激后疾病消退过程中的各项指标变化；临床研究纳入酒精性肝硬化且持续戒酒的患者，测量HVPG、LSM等指标并检测炎症相关生物标志物，通过线性模型分析炎症与PH动态成分的关系。结果显示，在小鼠和患者中，去除病因后炎症指标虽有所下降，但持续的低级别炎症仍与高于预期的门静脉压力相关，表明炎症在疾病消退期对PH的动态成分有显著影响。
然而，该研究也存在一些局限性。首先，动物模型方面，虽然采用了标准化的毒素诱导模型，但动物模型无法完全模拟人类酒精性肝硬化的复杂情况，如合并症、个体差异等，这可能影响研究结果向临床实践的外推。其次，在临床研究中，样本量相对较小，可能无法涵盖所有酒精性肝硬化患者的特征，限制了结论的普遍性。此外，由于PH与炎症之间存在双向关系，难以明确炎症与门静脉压力异常升高之间的因果关系。最后，研究主要通过LSM评估肝纤维化，并非金标准方法，且易受多种因素干扰，可能影响对纤维化程度及炎症与PH关系的准确判断。未来的研究可以扩大临床样本量，采用更精准的纤维化评估方法，深入探究PH与炎症的因果关系，进一步明确炎症作为治疗靶点的有效性和安全性。
总的来说，这项研究为理解酒精性肝硬化患者在去除病因后的病理生理变化提供了新的视角，强调了炎症在疾病消退期对PH的重要影响。尽管目前研究存在局限性，但为后续研究指明了方向，未来应进一步探究炎症相关机制及针对性治疗策略，以改善患者的预后。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
