Masao Omata教授：综合基因组剖析为晚期肝癌的精准医疗开启新的大门

健康 2025-01-25 17:45 河南

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肝细胞癌（HCC）作为全球癌症领域的棘手难题，不仅位列六大常见癌症之一，更是导致癌症死亡的第三大元凶。尽管在早期筛查和病毒性肝炎管理方面我们取得了长足进步，但晚期HCC患者的预后依然堪忧。日本东京大学Masao Omata教授等在2024年12月20日出版的Hepatology International杂志，针对Terashima教授及其团队近日发表的一项有关综合基因组剖析（CGP）在晚期HCC患者精准医疗方面的临床研究发表了评论文章，为我们揭示了晚期HCC精准医疗的最新进展。

迄今为止，HCC仍是全球范围内极具挑战性的恶性肿瘤。尽管在早期筛查和病毒性肝炎管理方面我们取得了长足进步，但晚期HCC患者的预后依然堪忧。过去十多年，晚期HCC的系统治疗领域经历了翻天覆地的变化，分子靶向药物和免疫疗法的涌现为患者带来了新的希望。然而，在临床实践中，尤其是患者接受一线免疫治疗之后，如何确定最佳的治疗顺序仍是一个亟待破解的难题。

基于此，Terashima教授及其团队深入探讨了CGP在晚期HCC患者的精准医疗方面的应用价值，并提供了宝贵的见解。他们分析了来自日本三家顶级医院的52名HCC患者，发现CGP能在相当比例的HCC患者中识别出具有可干预性的遗传突变。这一发现对于识别一线治疗的耐药标志物、监测治疗过程中的获得性突变以及指导二线治疗决策具有重要意义。

该研究之所以引人注目，原因诸多。首先，它验证了先前关于HCC基因组特征的报道，包括TERT启动子、CTNNB1、TP53和ARID1A的频繁突变。更重要的是，研究发现高达87%的患者存在潜在可药物干预的遗传突变，其中65%的患者根据分子肿瘤委员会的建议获得了具体的治疗方案。这一高比例的可干预遗传突变的发现彰显了CGP在晚期HCC患者临床决策中的巨大潜力。此外，研究还发现了三名患者（6%）具有高肿瘤突变负荷（TMB-high），但遗憾的是，未观察到微卫星高度不稳定（MSI-H）的病例。这些发现进一步强调了深入探索这些生物标志物临床意义的必要性，特别是它们与免疫治疗的关系，这将有助于我们优化治疗策略。

Omata教授指出，这项研究还揭示了晚期HCC治疗中需要关注的几个关键问题。通过识别罕见但具有临床意义的突变，如TPM3-NTRK1融合和MET扩增，部分患者成功接受了靶向治疗。这些病例充分展示了CGP在筛选可能从特定分子靶向治疗中获益的患者亚群中的潜在价值。

然而，研究也揭示了实施HCC精准医疗所面临的挑战。尽管存在潜在可操作突变的患者比例很高，但实际接受推荐靶向治疗的患者却寥寥无几（仅占10%）。这一差距反映了药物在可及性、医疗保险覆盖范围等方面的限制以及肝功能和其他临床因素对治疗决策的影响。此外，CGP的高昂成本可能限制其临床应用。

此外，该研究还引出了一个关键问题：CGP检测的最佳时机是何时？尽管作者主要在治疗后停药时进行CGP检测，但研究结果表明更早的检测可能为患者提供更多治疗选择，特别是关于临床试验入组方面。然而，由于缺乏证据支持在一线治疗前进行常规检测，CGP检测的最佳时机仍尚待明确。

展望未来，Omata教授认为晚期HCC治疗领域需聚焦以下几个关键问题：如何更准确地预测哪些患者最有可能从CGP指导的治疗中获益？在晚期HCC的治疗过程中，何时进行CGP检测最佳？如何克服在临床实践中实施CGP指导治疗的障碍？对于组织采样具有挑战性的患者，基于液体活检的CGP将扮演何种角色？

综上所述，随着我们对HCC分子生物学的深入理解以及更多靶向药物的出现，HCC的靶向治疗格局正在迅速演变。众多临床试验正在评估针对特定分子突变的新型药物。Terashima及其团队的这项研究为CGP在晚期HCC中的潜在效用提供了有力证据，特别是在HCC的二线治疗中。尽管在实施CGP指导的治疗方面仍存在诸多挑战，但研究结果表明CGP在个性化HCC患者治疗方案中可能发挥越来越重要的作用。可以预见的是，随着研究的深入和技术的进步，CGP的价值将愈发凸显。

END

参考文献：

1. Hirotsu, Y., Mochizuki, H. & Omata, M. Profiling in advanced hepatocellular carcinoma: opening new doors for precision medicine. Hepatol Int (2024). https://doi.org/10.1007/s12072-024-10770-7

2. Terashima T, Yamashita T, Arai K, et al. Comprehensive genomic profiling for advanced hepatocellular carcinoma in clinical practice. Hepatol Int. 2024 Nov 14. doi: 10.1007/s12072-024-10741-y. Epub ahead of print. PMID: 39541004.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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