JOH丨脑-肠信号可调控肠道的脂肪吸收

健康   2025-01-24 17:49   河南  

点击蓝字

关注我们

编者按:全球范围内,包括肥胖、糖尿病和脂肪性肝病在内的代谢性疾病发病率急剧上升,对公共卫生造成了重大影响。这一趋势的主要推动因素是全球脂肪和热量密集型食物消费量的增加,而身体对脂肪的吸收效率是一个关键因素。历来,这一过程被理解为一种器官自主功能,脂肪吸收主要通过被动扩散介导。然而,新兴证据表明,脂肪吸收并非仅局限于肠道过程。近日,新加坡SingHealth-DukeNUS学术医疗中心转化免疫学研究所Valerie Chew教授的一篇评论文章,精彩评述了2024年9月我国上海交通大学附属瑞金医院内分泌代谢科王卫庆教授和王计秋研究员团队Nature杂志发表的一项最新研究成果,该研究揭示了中枢神经系统在调节肠道脂肪吸收中的潜在作用。



研究概述


文章发表封图

(doi: 10.1038/s41586-024-07929-5.)


王卫庆教授和王计秋研究员团队的这项研究,阐明了迷走神经背侧运动核(DMV)通过影响空肠微绒毛来调节脂肪吸收的关键作用。研究团队发现,PHOX2B-Cre小鼠模型(选择性灭活DMV中的PHOX2B神经元)在喂食高脂肪饮食(HFD)后,体重增加减少,灌胃油脂后血浆甘油三酯水平降低,粪便中脂肪排泄增加,且空肠脂肪吸收减少,而食物摄入量和血糖水平无差异。

这些发现在迷走神经切断术小鼠或Chat-Cre小鼠(其中主要位于DMV的胆碱能神经元被灭活)中得到了进一步证实,验证了DMV抑制对空肠脂肪吸收的抑制作用。相反,化学激活DMV神经元后观察到了相反的效果,即体重增加增强,粪便脂肪排泄减少,空肠脂肪吸收增加。这些发现共同强调了DMV在调节空肠脂肪吸收中的关键作用(图1)。

图1. DMV在调节空肠脂肪吸收的作用机制


该研究还引入了葛根素,这是一种用于心脑血管治疗的传统药物,作为靶向DMV-迷走神经通路的新型药物。在HFD喂养的情况下,葛根素给药显著减少了DMV中神经元的激活,并有效降低了体重增加,而不改变食物摄入量。它还降低了血浆甘油三酯水平,增加了粪便脂肪排泄,并抑制了空肠脂肪吸收。

为了阐明其分子机制,研究人员进一步明确了GABRA1是葛根素的重要靶点,这与之前一项研究中GABRA受体参与迷走神经调节的结果一致。值得注意的是,当在小鼠中有条件地敲除Gabra1时,葛根素的典型抑制作用显著减弱,表明DMV活动依赖于GABRA1信号传导。

此外,通过直接靶向胃肠道的不同区段,该研究证实了DMV-迷走神经对空肠脂肪吸收的影响,而非对十二指肠或回肠的影响。尽管脂质转运蛋白的表达没有变化,但灭活DMV神经元导致空肠微绒毛长度显著减少,与Ezr、Cdc42、Eps8和Vil1等调节微绒毛结构基因的表达水平降低相关。相反,激活DMV神经元则延长了微绒毛长度,并增加了这些相关基因的表达。葛根素治疗同样缩短了微绒毛长度,并降低了微绒毛基因的表达,而敲除Gabra1则削弱了这些效果。这些发现共同揭示了抑制DMV-迷走神经-空肠轴通过改变微绒毛形态在控制肠道脂肪吸收中发挥着关键作用。


专家点评



Valerie Chew教授





王卫庆教授等人的研究发现重新定义了我们对脂肪吸收的理解,将焦点从单纯的局部、肠道驱动的过程转变为受脑回路影响的过程。这一发现对于影响肝脏的代谢性疾病,如代谢功能障碍相关性脂肪性肝病(MASLD)或代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎(MASH),尤其具有相关性,因为已知迷走神经信号在这些疾病中发挥着重要作用。

当前的研究表明,靶向DMV-迷走神经-空肠轴,可能使用葛根素,可能提供一种减少脂肪吸收并潜在缓解疾病进展的新型治疗策略。支持这一点的是,先前的研究表明,在缺乏磷脂酰乙醇胺N-甲基转移酶(一种对肝脏磷脂酰胆碱生物合成至关重要的肝酶)的HFD喂养小鼠模型中,迷走神经对脂肪性肝炎和肥胖有贡献。然而,在另一种以胆碱缺乏饮食喂养的模型中,肝迷走神经切断术反而通过上调枯否细胞(脂肪性肝病中炎症的关键驱动因素)10中促炎细胞因子的表达,加重了脂肪变性和炎症。有趣的是,迷走神经已显示通过Jak-STAT3途径抑制巨噬细胞激活,这与之前证明身体-大脑回路是炎症反应调节器的研究相一致。

此外,最近的一项研究表明,肠道微生物群可以通过迷走神经控制肝脏肿瘤,肝迷走神经切断术通过激活CD8+T细胞显著减少了肿瘤负担。相反,另一项研究证明了肿瘤特异性胆碱能CD4+T淋巴细胞在增强抗肿瘤免疫反应从而抑制肝癌进展中的关键作用,突出了神经和T细胞相互作用在肝癌控制中的相反作用。这些相互矛盾的发现可能是模型和饮食依赖性的,强调了不同途径可能参与炎症、代谢和肝癌。然而,它们也表明,靶向迷走神经可能为脂肪性肝病或肝癌开辟新的治疗途径。

总之,该项研究强调了脑-肠轴在调节脂肪吸收和代谢性肝病中的先前未被认识的作用。这些发现的含义深远,为脂肪代谢的神经控制提供了新见解,并为肥胖和代谢性疾病的治疗开辟了新型可能性。随着全球肥胖及相关疾病负担的持续上升,同时靶向大脑和肠道的干预措施可能代表未来代谢性疾病管理的方向。

参考文献:

1. Lyu Q, Xue W, Liu R, et al. A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption. Nature. 2024 Oct;634(8035):936-943. doi: 10.1038/s41586-024-07929-5. Epub 2024 Sep 11. PMID: 39261733.

2. Chew V. Brain-to-gut control of fat absorption: Implications for metabolic liver diseases. J Hepatol. 2024 Dec 2:S0168-8278(24)02658-8. doi: 10.1016/j.jhep.2024.10.035. Epub ahead of print. PMID: 39627105.


(来源:《国际肝病》编辑部)


声明:本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用,不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导,也不应被视为诊疗建议,如果该信息被用于资讯以外的目的,本站及作者不承担相关责任。


国际肝病
感谢您关注《国际肝病》微信新媒体!我们每天会为您提供国际肝病专家访谈、专家论述、会议报道、指南解读、最新资讯等精彩内容,第一时间分享肝病领域在科研及临床中的国际最新进展。“同步传真国际肝病进展”,关注微信即刻完美实现!
 最新文章