孙于谦教授：2024年血液病感染诊疗研究进展丨年度盘点·血液篇

侵袭性真菌病（IFD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）、白血病化疗等血液恶性肿瘤患者的严重感染并发症。国际上已经有PATH（前瞻性抗真菌治疗，2004-2007年）^[1]、TRANSNET（移植相关感染监测网络，2001-2006年）^[2]、GITMO（意大利骨髓移植组，2008-2010年）^[3]、CAESAR（中国血液病抗真菌治疗评估，2012-2013年）^[4]等流行病学研究报道。其中，我国的CAESAR研究报道已经过十年，广谱三唑类等抗真菌药物已被广泛应用于allo-HSCT受者预防IFD，此类人群的IFD流行病学特征可能已经发生变化。因此，我们开展了“升级版”的CAESAR 2.0研究。

这项由北京大学人民医院血液科领导开展的多中心、观察性研究^[5]，收集了2021年1-12月全国12家中心的2015例allo-HSCT患者的临床资料。总体上，有76.08%的患者使用过抗真菌预防药物，常见的抗真菌预防用药是伏立康唑（44.37%）、泊沙康唑（31.71%）、卡泊芬净（12.66%）、氟康唑（6.2%）等。研究结果显示一年的IFD（包括确诊、临床）的累积发生率为6.3%。有47.97%的患者鉴定出病原体，包括：念珠菌（17.89%）、毛霉（13.01%）、曲霉（8.94%）和肺孢子菌（6.5%）。该队列患者中，IFD归因死亡率高达48.28%。多变量分析显示：晚期疾病（HR 2.55）、Ⅲ-Ⅳ级急性移植物抗宿主病（aGVHD）（HR 2.97）与更高的IFD风险相关，而绝对中性粒细胞计数（ANC）植入（≤28天）（HR 0.37）、血小板（PLT）植入（≤28天）（HR 0.41）与更低的IFD风险相关。

△CAESAR 2.0研究：2021年1-12月中国HSCT患者及不同亚组的IFD累积发病率^[5]

CAESAR 2.0研究统计的是1年的IFD累计发病率，结果显示尽管临床已广泛使用抗真菌药预防，但仍有一定的IFD发病和死亡风险。临床关注的另一个重要问题是抗真菌药物预防暴露期间发生的突破性IFD（bIFD）。Boutin CA等人发表的系统综述^[6]，描述了伏立康唑和泊沙康唑预防的高危血液病患者bIFD特征，结果显示最常见的病原体是曲霉（40%）、毛霉（20%）、念珠菌（18%）和镰刀菌（9%）；有31%的病例发现了确切、推定或可能的抗真菌耐药性；在接受治疗药物监测（TDM）的患者中，则有36%存在唑类药物浓度低于治疗浓度。这些临床、微生物学和药理特征可为bIFD的临床管理提供参考。

血药浓度不足是导致bIFD的常见原因之一^[7]。在不存在影响口服吸收的情况下，目前临床经常使用口服混悬液或肠溶片进行预防用药。中国医学科学院血液学研究所团队报道的一项倾向匹配队列研究^[8]，前瞻性分析了144例泊沙康唑口服肠溶片预防的HSCT患者与287例非口服肠溶片的历史对照患者，结果显示口服肠溶片组的90天IFD发病率显著低于非口服肠溶片组（2.81% vs. 7.69%；P=0.044），而且两组的不良事件发生率相当。此外，泊沙康唑肠溶片的血药浓度在第15天开始趋于稳定，给药后第4、8、15和22天的平均血浆浓度分别为930.97 ng/mL、1143.97 ng/mL、1569.8 ng/mL和1652.57 ng/mL。

在细菌感染领域，2024年备受关注的话题是抗菌药物的合理用药。中国医学科学院血液病医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院联合团队发表于CID杂志的一项回顾性研究^[9]，探讨了在铜绿假单胞菌血流感染（BSI）的血液肿瘤患者中，使用短疗程抗菌药物治疗的可行性。通过倾向性匹配分析发现，短疗程（7—11天，n=229）患者和长疗程（12—21天，n=205）患者在完成治疗后的30天感染复发或死亡率没有显著差异（3.9% vs. 4.9%；P=0.979）；两组的90天感染复发率（9.8% vs. 6.3%；P=0.139）、7天再次发热率（8.3% vs. 7.4%；P=0.957）也没有显著差异，短疗程组的平均住院时间显著缩短3.3天（P＜0.001）。此外，该研究还发现多重耐药细菌、肛周黏膜炎、复发/难治性血液恶性肿瘤、中性粒细胞减少症未恢复的是30天感染复发或死亡风险增加的危险因素。

△铜绿假单胞菌BSI的血液肿瘤患者短疗程抗菌药物治疗研究^[9]

发表于CMI杂志的随机、非劣效性EASI-SWITCH研究^[10]，纳入129例低危的中性粒细胞减少性脓毒症患者，探讨早期转换口服抗菌药物对比标准治疗的差异（非劣效边界为15%）。结果显示尽管在PP人群中，标准组和口服转换组的14天治疗失败率达到非劣效性（13.3% vs. 17.0%；差异3.7%，单侧95%CI：-∞～14.8，P=0.59），但在ITT人群中两组不具有非劣效性（14.1% vs. 24.6%；差异10.5%，95%CI：-∞～22，P=0.14）。

来自西班牙的随机对照优效性BEATLE研究^[11]，则探讨了在FN血液病患者中延长β-内酰胺类药物。该研究入组了295例因FN需要经验性治疗的HSCT受者和急性白血病化疗患者，随机（1:1）接受β-内酰胺类延长输注（EI）或间断输注（II），结果显示EI组和II组的5天治疗成功率分别为50.6%和63.0%，没有显著差异（差异-12.4%，95%CI：-29.4～4.7，P=0.17）。未来的研究需要考虑到FN患者的临床异质性，对β-内酰胺类不敏感的细菌感染进行延长治疗并没有意义。

除了侵袭性真菌感染以外，多重耐药细菌、疟疾等也是血液恶性肿瘤患者重要的机会性感染疾病，已有通过肠道去定植的策略来降低耐药细菌感染风险，但缺乏其他预防性治疗策略。来自乌干达的随机对照ZIPS研究显示，口服补锌并不能减少镰状细胞贫血（SCA）儿童的感染发生，但该研究又同时向SCA儿童推荐使用羟基脲来预防感染，结果显示使用羟基脲后，这些SCA儿童的严重或侵袭性感染（包括疟疾、菌血症、脓毒血症、呼吸道感染、胃肠炎等）比治疗前减少了60%（发病率比 0.40 ，95%CI：0.29～0.54，P＜0.001）^[12]。羟基脲作为一种细胞凋亡诱导剂，已被应用于SCA、急性淋巴细胞白血病（AML）、宫颈癌、卵巢癌等，其可能同时具有免疫调节和抗菌作用，能够降低感染风险，是一种潜在的预防感染策略。

△乌干达羟基脲用于SCA儿童预防感染的ZIPS研究^[12]

CMV是allo-HSCT患者较为常见的感染病毒，且可影响患者免疫功能，增加细菌、真菌等病原菌感染风险，以及移植物抗宿主病（GVHD）和骨髓衰竭的发生风险。由于血液制品输注相关的被动免疫，CMV血清学阳性的allo-HSCT患者可能会出现假阳性结果。一项单中心回顾性研究^[13]显示，在291例移植患者中，有60例（24.4%）CMV血清学不确定（10例）/低阳性（50例）的患者被重新分类为血清学阴性R-（CMVR-），而且这些重新分类为CMVR-的患者中，仅有1例（1.67%）在随访期间出现CMV DNA血症。这项研究强调了正确判断CMV血清学状态的重要性，从而减少对供体选择和预防管理的影响，并提出了对基线CMV血清学阴性、移植前CMV IgG滴度不确定或低阳性以及移植前血浆CMV DNA阴性患者，重新进行CMV状态判定的流程。

△针对基线CMV血清学阴性、移植前CMV IgG滴度不确定或低阳性以及移植前血浆CMV DNA阴性患者进行重新CMV判断的流程^[13]

更昔洛韦、缬更昔洛韦、莱特莫韦等抗病毒药物已被应用于CMV预防和治疗。一项发表于Lancet Haematol的全球多中心、随机对照Ⅲ期研究^[14]，探讨了HSCT患者延长莱特莫韦预防用药时间的有效性和安全性。该研究入组了295例CMV血清学阳性的HSCT成人患者，随机（2:1）接受莱特莫韦100天或200天预防性用药，结果显示延长预防组可相较于对照组显著减少有临床意义的CMV感染（3% vs. 19%；差异-16.1%，95%CI：-25 8～-6 5，P=0.0005），而且两组的不良事件发生率相当。另一项来自德国的多中心病例对照研究^[15]则分析了莱特莫韦的真实世界预防效果，结果显示莱特莫韦预防组有临床意义的CMV感染率显著低于未预防组（34% vs. 56%；P＜0.001），而且莱特莫韦预防（OR 0.362）是唯一与CMV感染减少相关的因素；此外，莱特莫韦预防组患者表现出更好的生存优势（HR 1.735，95%CI：1.111～2.712，P=0.014）。相反，该研究的所有CMV感染患者中，有46%发生在停用莱特莫韦后，尤其是严重中性粒细胞减少症患者停药后的感染风险增加。

慢性活动性EBV感染（CAEBV）是一种因持续EBV感染而引起的致死性疾病。此前，日本学者提出CAEBV发病机制可能为EBV通过感染B细胞，进一步感染T细胞和NK细胞。首都医科大学附属北京友谊医院等联合团队发表于Blood的研究^[16]，分析了5名CAEBV患者、1名EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者和2名健康对照者的骨髓和外周细胞，通过多种分析鉴定和表征EBV感染的细胞，提出了CAEBV是一种起源于造血干细胞的疾病。这一发现对了解CAEBV的发病机制和开发新的治疗策略具有重要意义。

细小病毒B19（PV B19）主要感染人类的红细胞前体细胞，在儿童和免疫功能低下的成人中较为常见。北京大学人民医院研究团队通过一项纳入2017-2023年136例PV B19感染成年患者的研究^[17]，分析了HSCT后PV B19感染对患者的影响。研究发现，allo-HSCT后PV B19 DNA病毒血症的发生率为2.6%，中位发病时间为移植后94天。在多数PV B19阳性患者中观察到了严重贫血（69.1%）、粒细胞减少（80.9%）和血小板减少（96.3%）。与对照组相比，PV B19感染与较差的移植结局显著相关，表现为较高的非复发死亡率和较低的1年、3年和5年总生存率。更重要的是，单细胞全长RNA测序（scFAST-seq）显示，PV B19不仅能感染红系细胞，还能广泛影响髓系、淋巴系细胞，甚至造血干细胞，并可能通过损害造血干细胞的存活导致全血细胞减少。

对于免疫功能受损的患者而言，识别出带状疱疹（HZ）的高危患者，并采取抗病毒预防和抗HZ疫苗的预防策略是一个重要的临床问题。由于缺乏比较疫苗接种与药物预防或确定其序贯使用的试验，因此最佳预防策略尚不确定。2024年11月，Blood发表了《针对血液病患者或造血干细胞移植受者的带状疱疹感染个性化预防：意大利专家组特别立场文件》^[18]，为此类预防策略提出了解决方案，并为解决最重要的未满足临床需求提供了建议，涵盖了髓系疾病、淋巴增殖性疾病、免疫介导的非恶性血液病和HSCT的带状疱疹预防策略，包括抗病毒预防和疫苗接种计划。

△血液病患者预防带状疱疹的建议和/或推荐措施^[18]

目前正处于季节性流感和新冠病毒重叠流行的时期，需注意对免疫功能低下的血液病患者进行科学的预防和管理。重庆大学附属肿瘤医院等联合团队发表的一项研究^[19]，分析了中国重庆市奥密克戎BA.5.2变异株疫情期间的6个月随访数据，结果显示，与健康对照组相比，血液病患者的新冠病毒再感染率明显更高（血液病vs.健康对照的再感染率：31.5% vs. 17.6%；P=0.004），但此类再感染的疾病严重程度大大降低。研究还发现，首次感染奥密克戎后3～6周测量的抗刺突蛋白受体结合域（S-RBD）IgG水平与再感染的可能性之间存在显著相关性。这些研究结果对血液病患者的新冠病毒预防和管理提供了信息。

在流感方面，奥司他韦等抗病毒药已经被用于高危人群的预防和治疗，但需注意奥司他韦作为一种神经氨酸酶抑制剂，可通过停止血小板脱溶和减弱血小板凋亡和吞噬作用而产生脱靶效应。已有Ⅱ期研究初步探讨了奥司他韦治疗免疫性血小板减少症（ITP）的可行性。Muthiah C等人则发表的一项基于大型数据库的研究发现，奥司他韦治疗后，血小板水平可平均增加1.14倍，平均增加14%^[20]，提示奥司他韦可作为ITP此类血小板减少性疾病的潜在治疗策略。然而，同时需要注意的是，对于可导致血小板升高的血液疾病，如原发性血小板增多症、骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病、淋巴瘤等，在流感预防和治疗中需注意奥司他韦导致血小板升高的风险。

北京大学人民医院研究团队开展了一项关于allo-HSCT后严重肺炎的研究^[21]。该研究聚焦于白细胞介素-6（IL-6）在移植后严重肺炎中的作用及其机制。结果显示，严重肺炎组血清中IL-6及可溶性IL-6受体（sIL-6R）水平升高，且与疾病进展密切相关。通过小鼠急性肺损伤（ALI）模型及体外实验，研究团队发现IL-6可通过sIL-6R/JAK1/STAT3信号通路诱导肺损伤，并发现阻断该通路可减轻肺损伤、提高生存率。这一初步研究为靶向IL-6信号通路治疗移植后严重肺炎提供了理论依据，有望为临床治疗提供新方向。

免疫功能低下的血液病患者感染相关症状和体征常不典型，感染病原谱广，传统微生物学检测阳性率低、耗时长。宏基因组二代测序（mNGS）作为一种覆盖病原谱广且高通量的检测技术，已被应用于血液病患者的病原学诊断^[22]。此前，北京大学人民医院研究团队开展的一项多中心前瞻性研究显示，对于发热性中性粒细胞减少症（FN）血液病患者BSI的诊断，双重mNGS检测具有良好的灵敏度、特异度，且诊断时间均显著优于传统血培养（39.7 vs. 119.8小时，P＜0.0001）^[23]。

然而，关于抗感染治疗对mNGS的影响作用尚不确定。南京大学鼓楼医院团队发表的一项前瞻性研究^[24]旨在回答这一问题。该研究纳入28例发生BSI血液恶性肿瘤患者，在血培养确认BSI后的24小时内采集血样进行mNGS检测，之后每2～3天进行一次复查。研究结果显示：使用抗菌药物后，mNGS阳性率急剧下降，仅有17例（44.78%）患者仍为mNGS阳性，其余均为mNGS阴性。与血培养相比，抗菌药物治疗后mNGS的病原体识别时间显著更长（4 vs. 1天；P＜0.0001）。但mNGS阳性持续≥3天是感染性休克的独立危险因素（OR 20.671，P=0.012），而且相较于mNGS阴性患者，抗感染治疗后mNGS阳性患者表现出更长的发热时间（6 vs. 3天；P=0.038）和更高的耐药率（35.3% vs. 4.8%；P=0.017）、感染性休克发生率（47.1% vs. 14.3%；P=0.029）和28天死亡率（29.4% vs. 4.8%；P=0.041）。这些研究结果表明，抗感染治疗后可大大降低mNGS阳性率，但一旦发生mNGS阳性尤其是持续阳性的患者，感染性休克风险更高、预后更差，可能需要采取更加积极的抗感染治疗。

△抗感染治疗后血液恶性肿瘤患者BSI感染的mNGS诊断研究^[24]

另一个需要注意的问题是，随着广泛的分子检测方法应用，一些非致病性的病原体检出有所增加。一项前瞻性队列研究^[25]显示，在195例IFD高危儿童或成人FN患者的935份外周血样本中，经过泛真菌PCR筛查和Sanger测序鉴定真菌属的双重检测，发现大多数样本为一过性的非致病性真菌DNA菌血症，可能会导致不必要的经验性治疗。

参考文献

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