手性环丁烷不仅是许多天然产物的核心骨架，也是一类多功能合成砌块。含环丁烷的螺环化合物，作为新一代苯环的生物电子等排体，广受药物研发的青睐。尽管目前已经发展了许多环丁烷的合成方法，但由于烯基环丁烷的环张力(28.8 kcal/mol)，对映选择性构筑具有丰富官能团的烯基环丁烷仍然非常有挑战性。
武汉大学刘文博课题组致力发展不对称催化方法构筑季碳和四取代碳手性中心——特别是通过炔烃的不对称官能团化转化策略。此前，该课题组报道了镍催化1,6-炔酮的2,1-反式氢金属化/顺反异构/6-endo-trig环化反应和1,2-顺式氢金属化环化反应。近日，该课题组通过羰基的配位导向调控反应的区域选择性，实现了1,5-炔酮的1,2-区域选择性顺式氢金属化/对映选择性4-exo-trig环化反应，合成了手性环丁醇化合物。
在最优条件下，芳基、烷基和三甲基硅基取代的炔烃都可以顺利的参与反应，以中等到良好的收率和优秀的对映选择性得到环丁醇产物。从实用性和经济性角度考虑，作者采用较低的催化剂用量（2 mol%）实现了环丁醇产物的克级合成。以全取代的手性中心控制环外烯烃衍生化反应的立体选择性，高非对映选择性的合成了氧杂螺[3.2]己烷、氮杂螺[3.2]己烷、螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷和1-氮杂螺[3.3]庚烷以及GPR119激动剂的衍生物。
随后，作者通过DFT计算揭示了反应的区域选择性和对映选择性控制过程。羰基导向作用显著降低了镍氢物种与炔烃1,2-顺式氢金属化过程过渡态TS1的能量，避免了炔烃固有电性对区域选择性的影响；烯基镍中间体IM2的羰基1,2-加成过程受手性配体调控，过渡态TS2-R的能量相较于TS2-S的能量低3.0 kcal/mol。因此，在标准条件下，实现了炔酮的区域选择性和对映选择性环化反应。
最后，作者通过机理实验对反应历程进行了深入探究。核磁氢谱原位检测到镍氢物种，结合控制实验结果，排除了镍(0)与底物发生氧化环金属化过程的可能性。结合氘代实验和动力学实验结果，作者给出了推测的催化循环机理：原位生成的镍氢物种与炔烃发生羰基导向的区域选择性迁移插入过程得到烯基镍中间体cis-II，再经对映选择性的羰基1,2-加成过程和烷氧基镍物种III的质子去金属化过程释放手性环丁醇产物2。
基于羰基的配位导向作用，刘文博课题组实现了镍催化炔酮的区域选择性和对映选择性顺式氢金属化/4-exo-trig环化反应。该研究为解决炔烃的官能团化反应中区域选择性和对映体选择性的挑战提供了借鉴，为对映体富集的生物电子等排体的合成提供了选择。
论文信息
Access to Alkenyl Cyclobutanols by Ni-Catalyzed Regio- and Enantio-Selective syn-Hydrometalative 4-exo-trig Cyclization of Alkynones
Xiao-Lin Li, Jiang-Lian Deng, Jian Long, Yi-Fan Fu, Yu-Qing Zheng, Prof. Wen-Bo Liu
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202415164
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