蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）利用细胞内天然的蛋白质降解机制靶向消除疾病相关蛋白质，加速了药物开发，并为包括癌症在内的多种疾病提供了一种全新的治疗策略；然而，PROTACs仍面临着缺乏肿瘤选择性的挑战和难以按需降解蛋白质的难题。
南京大学张晶晶教授、朱俊杰教授团队开发了一种肿瘤细胞过表达miRNA激活的PROTAC前体平台（miRiaTAC）。该平台不仅具有肿瘤细胞特异性，还能够按需终止miRiaTAC介导的蛋白质降解。miRiaTAC巧妙地利用了DNA易于化学修饰的特性，在H1的5’端修饰目的蛋白配体，在H2中间修饰E3连接酶配体。同时，该平台通过杂交链式反应，凭借miR-21来触发亚稳态的发夹DNA H1/H2发生构型变化，从而自组装形成长线状双链DNA纳米结构。
作者在乳腺癌细胞MCF-7及正常细胞HEK-293T中分别探究了miRiaTAC的细胞选择性降解性能。作者发现仅在过表达miR-21的肿瘤细胞中，miR-21成功介导PROTAC前体组装形成活性PROTAC结构，配体距离的拉近诱导了目的蛋白BRD4多泛素化。最终，BRD4被蛋白酶体高效地降解，凸显了miRiaTAC对肿瘤细胞的高特异性。
由于PROTAC能够循环诱导降解，为避免过度蛋白降解，作者在H2上修饰紫外光裂解的PC-linker。蛋白降解程序首先经由miR-21启动，随后可通过施加外源紫外光进行终止，紫外光照后BRD4蛋白表达水平逐渐恢复，规避了蛋白过度降解带来的潜在风险。
除此之外，作者还开发了“一石二鸟”的策略，设计出靶向CDK6的PROTAC前体H1-Pal。首先，验证了PROTAC前体的正交降解特性；随后，通过简单调控靶向不同蛋白的PROTAC前体的比例，BRD4/CDK6蛋白的表达水平呈现出此消彼长的趋势，实现了对不同蛋白的模块化降解，表明miRiaTAC具有良好普适性。
利用miRNA响应型动态DNA组装策略，该平台实现了对细胞选择性蛋白降解的精确控制，从而提高了癌症治疗的特异性和有效性，并减小对正常细胞的副作用。此外，该平台的多靶蛋白降解能力及其时空可控的特性可以为解决疾病耐药性提供一种有潜力的策略，并为开发下一代更安全、更有效的靶向癌症疗法提供了新的思路。
论文信息
MicroRNA-Triggered Programmable DNA-Encoded Pre-PROTACs for Cell-Selective and Controlled Protein Degradation
Jiayin Zhan, Xiang Li, Zhe Feng, Zheng Liu, Zhiyuan Feng, Jun-Jie Zhu*, and Jingjing Zhang*
文章的第一作者是南京大学的展佳愔博士，现就任于长春理工大学。
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202415323
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