结膜黑色素瘤（Conjunctival Melanoma，CoM）是眼表部位最常见的、恶性程度最高的恶性肿瘤，最常见于球结膜或角巩膜缘。结膜黑色素瘤由结膜上皮基底层的黑色素细胞恶变而来，在此之前可见相应结膜的色素性病变（如原发性获得性黑变病及结膜色素痣）。结膜黑色素瘤远处转移率高，且PD-1单抗治疗响应率较低，临床上缺乏有效的治疗策略。然而，目前关于免疫微环境在眼部黑色素瘤转移进展过程中的变化及发挥的作用尚不清楚。
近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群院士团队在Cell Discovery在线发表题为Single-cell sequencing depicts tumor architecture and empowers clinical decision in metastatic conjunctival melanoma 的研究论文，作者对原位及转移性结膜黑色素瘤肿瘤样本进行了多组学分析，发现肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过促进肿瘤基质血管生成从而促进CoM远处转移，同时明确了转移性CoM处于CD8+T细胞寡浸润的冷肿瘤状态，随后的临床试验结果显示，VEGFR抑制剂可以重塑转移性CoM微环境，并提升PD-1单抗治疗响应率，二者联合可有效延长CoM远处转移患者生存时间，研究为远处转移CoM患者新治疗策略的制订提供了重要依据。
为探究结膜黑色素瘤远处转移进展过程及免疫微环境在其中发挥的作用，研究人员建立了一个60例结膜黑色素瘤相关病变患者的队列，收集患者肿瘤样本进行了单细胞转录组测序及空间蛋白组测序分析，并用原位多重免疫荧光染色验证关键标志物的表达。研究结果显示，远处转移CoM肿瘤微环境中的CAFs显著多于原位CoM，且成血管相关基因在CAFs中显著高表达。体外实验也验证了和CAFs共培养后血管内皮细胞成管能力显著增加。在探究远处转移和原位CoM免疫微环境差异过程中，研究人员发现远处转移患者的CD8+T细胞呈寡浸润状态，其中发挥作用的CD8+Teff细胞浸润显著少于原位CoM，而不发挥功能的CD8+Tn细胞比例增多，该分析结果一定程度上为远处转移CoM患者PD-1单抗治疗效果不佳提供了解释。在此基础上，研究人员借助基于显微切割的空间蛋白组测序进一步验证了单细胞转录组测序发现的结论。
最后，研究人员基于上述结论开展了相关临床试验，结果显示，PD-1单抗联合VEGFR抑制剂可有效延长远处转移CoM患者的生存时间，该研究为远处转移CoM患者提供了一种潜在的有效治疗策略。该结果与该研究团队发现PD-L1驱动EGR1表达和肿瘤血管化高度一致（PMID：36977660）。
综上，本研究基于多组学测序，系统揭示了结膜黑色素瘤远处转移过程中微环境的演变，解析了免疫微环境改变在肿瘤转移性进展中发挥的作用，研究结果指导下的临床试验疗效显著，为远处转移性结膜黑色素瘤新治疗策略的制订提供了重要信息。
该部分研究内容上海交通大学医学院附属第九人民医院范先群教授，贾仁兵教授，许诗琼副主任医师，柴佩韦医师为共同通讯作者。石寒菡博士，田昊博士，朱田雨博士，廖其立博士为共同第一作者。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41421-024-00683-y
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许诗琼
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副主任医师
各类眼睑及结膜肿瘤，如皮脂腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌，结膜黑色素瘤、分裂痣、色素痣、结膜黑斑病等。
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