结膜黑色素瘤
结膜黑色素瘤（Conjunctival Melanoma，CoM）是眼表最常见的恶性肿瘤之一。其发病隐匿，侵袭性高，预后较差。基于中国患者队列研究显示，27.6%的患者术后一年内会发展为全身转移，需要密切的随访；另一方面，转移性结膜黑色素瘤极易发生耐药，但仅依靠临床病理风险因素为CoM患者制定化疗方案并不完全准确，可能导致患者治疗过度或者治疗不足。因此需要寻找敏感的非侵入性疾病监测方法，以早期识别全身转移患者，并预测治疗失败风险较高的患者，是结膜黑瘤患者临床管理中需要解决的难题。
目前，循环肿瘤DNA（ctDNA）已成为多种实体肿瘤术后监测的手段之一，但其在结膜黑瘤中的应用价值仍缺乏证据支持，且基于ctDNA检测的转移性黑瘤患者预后和预测价值也尚未明确。
近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群院士团队在《美国眼科杂志》（American Journal of Ophthalmology， AJO）上发表了关于循环肿瘤DNA（ctDNA）在结膜黑色素瘤中的监测和预后评估作用的研究文章。该研究纳入了30例CoM患者进行了血浆ctDNA评估，分析血浆中ctDNA突变，利用患者临床指标及影像学数据用于评估肿瘤状态，旨在探讨结膜黑色素瘤ctDNA分子特征及其与肿瘤临床预后之间的关系。
在这项研究中，研究团队发现ctDNA阳性是远处转移性CoM的可靠提示。对于初次手术后并接受随访的患者，ctDNA可起到“哨兵”的作用，当ctDNA呈阳性时，提示患者很可能已出现全身转移。（图1）
图1
对于已发生远处转移的患者，治疗前基线ctDNA水平与患者总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）相关，较高水平的基线ctDNA负荷预示患者疾病进展迅速。高VAF患者的PFS明显短于低VAF患者（4.10 vs. 10.03个月，p=0.0475），高VAF患者的OS也短于低VAF患者（8.68 vs. 18.43个月，p=0.0043）。将PFS、OS与患者基线VAF进行相关性分析，发现PFS与VAF之间存在显著的负相关（r=-06970, p=0.0306）。在OS中也发现了相同的趋势（r=-0.6429, p=0.0962）。值得注意的是，VAF与相应的肿瘤负荷之间没有相关性（r=0.3012, p=0.3386）。这提示高ctDNA VAF对疾病进展及治疗效果的预测作用独立于肿瘤负荷。(图2)
图2
此外，ctDNA可检测转移性肿瘤的实时基因突变情况，在全身治疗的选择性压力下，肿瘤细胞可能随着时间的推移发展出不同的亚克隆群体，这可能导致转移瘤和原发肿瘤的细胞类型不同。由于ctDNA来源于肿瘤细胞DNA释放进入体循环，这与肿瘤细胞从原始病变进入体循环的生物学行为类似，因此联合分析ctDNA及组织基因突变可能有助于确定转移性病变的可能来源和分子亚型，为临床药物选择提供参考（图3）。同时，对于无法接触到肿瘤组织或手术后已经很长时间的患者，ctDNA测序可以作为组织测序的替代方案。
图3
本研究提示ctDNA作为一种无创、快速的检测方法，在CoM的诊断和治疗中具有应用前景。特别是对于远处转移性CoM， ctDNA评估对患者的治疗具有潜在的指导意义。这项研究的成果不仅为结膜黑色素瘤患者带来了新的检测和治疗方法，也为眼科肿瘤的精准医疗奠定了基础。未来，随着技术的不断进步，ctDNA检测有望在更多类型的眼部恶性肿瘤中发挥重要作用。此项研究得到了国内外同行的高度评价，标志着上海第九人民医院眼科在结膜黑色素瘤研究领域迈出了重要的一步，为患者带来了更多的康复希望。
上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群教授、许诗琼副主任医师为本研究共同通讯作者，田昊博士、石寒菡博士为共同第一作者。本研究得到国家自然科学基金、中国上海市科技委员会等多项基金的支持。
上海九院眼肿瘤团队在范先群教授的带领下，长期致力于眼恶性肿瘤的临床与基础研究。并通过综合运用多种创新治疗模式，对视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、结膜黑色素瘤、睑板腺癌、泪腺肿瘤、眼眶淋巴瘤、炎性假瘤等眼部肿瘤进行治疗，力图实现保生命、保眼球、保视力。
许诗琼
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副主任医师
各类眼睑及结膜肿瘤，如皮脂腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌，结膜黑色素瘤、分裂痣、色素痣、结膜黑斑病等。
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