1982年，研究人员首次将NTRK 1 鉴定为致癌基因，但直到2015年，NTRK抑制剂才进入实际的研发。如今，NTRK基因已成为全球最火的抗癌靶点之一，因为这是目前在全球首个被发现的不区分癌种的可用药基因，开启了广谱抗癌的新纪元，NTRK也成为所有癌症病友们都应该检测的泛癌种“钻石”靶点！
近期，《国际分子科学杂志》上公布了不同类型癌症中的NTRK治疗、回顾和未来展望，不仅强调NTRK融合基因检测的关键临床意义，并汇总了目前上市和在研的NTRK抑制剂在各种癌症中的临床数据，给包含肺癌，肠癌，肉瘤，脑瘤等在内的实体及血液肿瘤患者带来了新的生存希望！
全球三大NTRK抑制剂已上市！
针对这一靶点已上市的两款靶向药物拉罗替尼和恩曲替尼因临床数据卓越，一问世就引起了巨大轰动，2022年，这两款药物也在病友们的期待中在中国获批上市。自此无论是常见癌症还是罕见癌症，早期还是晚期，只要存在特定的“钻石”突变NTRK，就可能通过这些广谱抗癌药重获新生。目前这两款药物每年可以帮助成千上万的人，很多NTRK融合癌症患者接受治疗后重新回到了正常生活！
NTRK抑制剂的临床试验数据汇总
| 药物 | 目标基因 | 相关试验 | 发现 | 副作用 |
|---|---|---|---|---|
| 拉罗替尼 | TRKA/B/C | NCT02576431 NCT02122913 NCT02637687 | ORR 75% (95% CI 68–81) CR 22% PR 109% 稳定 16% PD 6% | 18% 3-4 级治疗相关副作用 |
| 恩曲替尼 | TRKA/B/C，ROS1，ALK | ALKA-372-001 STARTRK-1 STARTRK-2 | ORR 57% CR 7% PR 50% SD 17% PD 7% | 10% 体重增加、12% 贫血、4% 中枢神经系统表现 |
| 瑞普替尼 | TRKA/B/C，ROS1，ALK | NCT03093116 | 总体缓解率 41–62% | 1 级中枢神经系统相关副作用 |
| 塞利替尼 | TRKA/B/C | NCT03215511 NCT03206931 | / | / |
| 塔雷替尼 | TRKA/B/C，ALK | NCT04395677 | / | 胃肠道相关副作用——恶心、腹泻、呕吐 |
横跨肺癌，肠癌，肉瘤等十大癌种！泛癌种NTRK抑制剂在各类癌症中的临床汇总数据出炉
NTRK突变存在于几乎所有类型的实体瘤。其中部分癌种检出率很高，如在分泌性乳腺癌、唾液腺癌成年患者以及分泌性乳腺癌、婴儿纤维肉瘤、先天性肾癌儿童患者中检出率在75%以上；部分癌种检出率较高，在甲状腺癌、胃肠道间质瘤、神经胶质瘤及部分黑色素瘤患者中检出率约为5%~25%；部分癌种，如在结直肠癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、肉瘤、脑瘤等癌种中也有检出，检出率相对较低，一般在1%~5%左右。NTRK抑制剂在靶向治疗干预中的作用日益突出，因此识别这些融合基因至关重要。
在《国际分子科学杂志》上公布的综述文章中，汇总了横跨肺癌，肠癌，肉瘤等十大癌种，泛癌种NTRK抑制剂在各类癌症中的临床数据。
在肺癌中，非小细胞肺癌 (NSCLC)，NTRK基因融合的发生率仅为 0.5%。然而，基因融合也可见于其他亚型，如神经内分泌癌和肺肉瘤样肿瘤，此外， NTRK 1 和NTRK 2 在鳞状细胞癌中表达更普遍。
一项20 例NTRK融合阳性肺癌患者的结果显示：15 名可评估患者的 ORR 为 73%，PR 为 67%，疾病控制率为93%！基线时有 CNS 转移的患者的 ORR 为 63%。在最近2023 年两项临床试验中接受拉罗替尼治疗的患者的 ctDNA 分析报告中，客观缓解率（ORR）高达 83%，对于晚期肺癌患者来说，具有延长生存期的益处和良好的安全性!
在约 0.7% 的结肠癌中，发现NTRK基因融合，尤其是NTRK 1 和NTRK 3。根据代号为 NAVIGATE 二期试验的数据， NTRK在右侧原发性结直肠肿瘤、RAS/RAF WT 状态和 MSI 表型的女性患者中普遍存在，部分反应率为 30%。因此，在胃肠道恶性肿瘤患者中识别NTRK融合至关重要，特别是对于微卫星不稳定率高的患者。
一项研究确定了中枢神经系统 (CNS) 肿瘤中NTRK融合的详细解剖分布，揭示了主要发生在半球区域（66.7%）。此外，在脑干（9.5%）、小脑（7.1%）和视神经/鞍上区/深灰核（4.8%）中也观察到了NTRK融合。 NTRK 2（11% 的 GBM）和NTRK 1（1% 的 GBM）融合的频率超过NTRK 3。值得注意的是，第一代抑制剂已表现出穿过血脑屏障的能力，其中拉罗替尼对NTRK融合表现出显著的特异性，对 CNS 肿瘤有显著的疗效。
NTRK 1 基因TKD中的NTRK重排可能发生在甲状腺癌中，尤其是甲状腺乳头状癌。此外，在切尔诺贝利核事故后因辐射暴露而被诊断患有甲状腺癌的患者中，约 14.5% 的患者存在 ETV- NTRK 3 融合。IRF2BP2- NTRK 3 出现在甲状腺乳头状癌中。2023 年的一份报告综合了三项拉罗替尼临床试验（NCT02576431、NCT02122913、NCT02637687），纳入了 30 例融合阳性甲状腺癌成年患者，客观缓解率（ORR） 为 63%，其中完全缓解率（CR）高达53%。拉罗替尼在这项试验中表现出快速持久的反应、延长的生存期和良好的安全性。
在软组织肉瘤中，婴儿纤维肉瘤和脂肪纤维瘤病样神经肿瘤出现 ETV6- NTRK 3 融合和NTRK 1 基因重排的几率非常高。
在黑色素瘤中，肢端和粘膜黑色素瘤是侵袭性亚型，NTRK融合在 Spitz 样黑色素瘤中很常见，患病率为 21–29%，而皮肤或粘膜黑色素瘤的患病率不到 1%，肢端黑色素瘤的患病率为 2.5%，在转移性非肢端皮肤黑色素瘤中的频率约为 0.8%，在粘膜和旁粘膜黑色素瘤中的频率约为 0.9%。
涎腺癌类别中最常见的融合变体是 ETV6- NTRK 3。
NTRK 3- ETV6的融合主要与大约 90% 的罕见分泌性乳腺癌以及一组特定的三阴性乳腺癌亚型有关。此外，NTRK融合基因在特定的儿童恶性肿瘤中表现出明显的流行率，例如先天性黑素细胞痣 (CMN) 和分泌性乳腺癌 (SBC)。无论肿瘤组织学如何，第一代抑制剂的治疗反应都已显示出显著的疗效，73% 的病例在 6 个月内观察到 75% 的优异反应率，尤其是使用恩曲替尼。
参考资料：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10889397/
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