中南大学肿瘤研究团队：肠道菌群和疾病共同塑造了肠道中的区域免疫系统

成果介绍

（1）肠道菌群促进肠道免疫系统的发育

肠道菌群会影响区域免疫系统的发育。许多因素通过影响肠道菌群的类型和数量来影响区域免疫系统的结构和发展。与阴道分娩和母乳喂养的胎儿相比，剖宫产、配方奶喂养和出生后使用抗生素可能导致肠道异常定植。在微生物菌群丰富的健康正常肠道中，肠道中分离的淋巴滤泡和 Peyer 斑块保持不变。刺激后，抗原呈递细胞迁移到肠系膜淋巴结并促进 T 细胞分化。产生 IgA 的浆细胞分泌 IgA 并发挥粘膜保护功能;而巨噬细胞迁移到肠道固有层并执行其正常功能。当肠道菌群的物种丰度和多样性相对较低时，肠道免疫系统不会受到适当的刺激，只形成孤立的淋巴滤泡。

（2）肠道菌群激活肠道免疫系统

Th17 激活肠道区域免疫系统的机制。Th17 细胞在肠道菌群诱导的区域免疫系统激活中起重要作用。细菌及其产物通过直接粘附或易位到固有层而被表达在各种免疫细胞表面的受体识别，从而诱导各种细胞因子和趋化因子，激活肠粘膜免疫系统。TLR 受体识别的分子促进细胞因子的分泌，从而促进 Th17 细胞的分化。Th17 细胞分泌细胞因子以促进免疫细胞中炎症通路的激活并募集巨噬细胞。

肠道菌群和代谢物与肠道中的区域免疫系统相互作用。PRR 如 NOD1，在肠粘膜上皮上表达的 TLR，识别肠道菌群的 PAMP 和 SCFA，从而激活炎症途径和炎性细胞因子的产生。这会诱导骨髓细胞的分化、巨噬细胞和中性粒细胞的募集等，引发炎症反应，并激活区域免疫系统。这种相互作用还促进了炎症因子的表达。此外，肠道菌群还通过 TLR 诱导肠粘膜上皮细胞因子的产生。

（3）肠道菌群、区域免疫调节和区域免疫耐受之间的关系

免疫耐受可防止身体的免疫系统引发对体内共生菌群的免疫反应，同时抑制炎症反应的进展。Tregs 在免疫调节和免疫耐受中起重要作用。例如，脆弱拟杆菌含有荚膜多糖 A，它可以通过上调抑制性细胞因子 IL-10 来激活固有层中的 FoxP3+ CD4+ Tregs;随后激活 TLR2 信号通路。此外，脆弱芽孢杆菌可能通过抵消 LPS 诱导的炎症反应来改变 Treg/Th17 平衡，从而发挥免疫调节作用。

TLRs 在区域免疫调节机制中也起着重要作用。例如，树突状细胞或产生 IL-10 的 T 细胞表面的 TLR2 识别脆弱芽孢杆菌的多糖 A，促进 Tregs 的产生和分化，抑制 Th17 的产生，从而调节免疫力。此外，肠上皮细胞和巨噬细胞的 TLR5 识别鞭毛蛋白，诱导 sIL-1Ra 的表达，从而限制 IL-1β 介导的炎症反应。此外，F. nucleatum 选择性地诱导骨髓来源的免疫细胞增殖，从而促进结直肠癌细胞中活性氧和炎性细胞因子（如 IL-6、IL-10 和 TNF）的产生。这种炎症反应抑制 T 细胞增殖并诱导 T 细胞凋亡以调节 T 细胞介导的适应性免疫。或者，粪肠球菌在食物源乙酸存在下通过抑制巨噬细胞产生NLRP3炎症小体来抑制巨噬细胞吞噬作用，同时抑制丝裂原活化蛋白激酶信号传导的激活，并最终抑制炎症。

（4）肠道菌群紊乱会影响免疫系统与疾病之间的关系

肠道菌群、区域免疫系统、疾病和治疗之间的相互作用。肠道微生物的结构和功能通过影响肠道区域的免疫系统对疾病产生双重影响。在消化系统中，有核梭杆菌诱导细胞因子 IL-10 和 IFN-γ 的产生，以及巨噬细胞的分化，从而加剧溃疡性结肠炎的进展。在神经系统中，Deltaproteobacteria 丰度的增加和红环藻丰度的减少会影响肠道微环境，随后通过“肠-脑”轴影响精神分裂症的病程。在代谢性疾病中，B. fragilis 通过改变细胞因子的表达来加重 1 型糖尿病的发展。此外，肠道微环境可以通过益生菌或微生物群移植重建，通常存在的生物体通过粪便微生物群移植重建，从而重新校准肠道区域的免疫稳态，并有助于治疗和改善疾病。

（5）区域免疫系统和肠道菌群的变化是由体内平衡失衡引起的

肠道稳态失衡可能导致肠道区域免疫系统的特征性变化，并影响微生物群落组成。通常，肠道免疫系统的变化和肠道菌群是相关的。寄生虫感染后肠道的肠道微生物组和免疫状态发生变化。在此类感染中，与过敏相关的病理变化、免疫复合物的形成和炎症反应的发生通常与身体对胃肠道或泌尿系统中寄生虫卵的免疫反应有关。这些反应通常会导致 IL-4 和 IL-5 产生增加（Th2 免疫反应），并最终导致肉芽肿形成。同时，IL-2 和 IFN-γ （Th1 免疫反应） 的丰度降低，从而启动了肠道微生物群诱导的 Th1 和 Th2 免疫反应之间的竞争。Th2 反应由血吸虫卵触发，随后主要针对卵抗原;而Th1免疫反应主要由幼虫抗原诱导。然而，在寄生虫感染期间，肠道菌群的组成可能会发生变化，这可能是由于寄生虫诱导的肠道免疫状态发生的变化。例如，泌尿生殖系统血吸虫病可以通过减少厚壁菌门的丰度和增加变形菌门来改变不同肠道微生物群的丰度。此外，肠道菌群的变化与炎症反应密切相关，包括梭菌科、维洛内菌科、巴氏杆菌科和脱硫纤维菌科的丰度增加，最终导致细菌菌群与免疫系统不相容。

紊乱的肠道稳态也与中枢神经系统的其他疾病有关。例如，肠道菌群改变已被证明与帕金森病的疾病严重程度和临床表型相关。这些变化包括疣微菌属、毛螺菌属、卟啉单胞菌属、乳酸菌属和 Paraides 丰度的增加，以及通过微生物群-肠-脑轴的普雷沃氏菌属的减少。神经系统功能障碍常导致胃肠道功能障碍，导致吞咽困难、便秘和肠道通透性增加。肠道屏障功能受损会导致微生物和肠道菌群产生的有害产物（如 LPS）易位，从而导致免疫反应异常。同时，异常的免疫反应会导致帕金森病进展过程中的炎症，这与炎症因子水平升高有关，例如 IL-13、TNF-α 和 IFN-γ 。拟杆菌门与血浆 TNF-α 水平之间的相关性，以及疣微菌与血浆 IFN-γ 水平之间的相关性，反映了帕金森病与全身炎症反应之间的关联，以及疾病与肠道菌群改变之间的相互作用。

（6）肠道菌群可用于重建区域免疫和治疗疾病

在炎症性肠病中，miR-155和miR-223的表达水平显著上升，其可能在缓解疾病过程中发挥积极作用。植物乳杆菌ZLP001展现出改善肠道菌群结构、降低促炎细胞因子的产生、强化肠道屏障功能以及减少感染风险的潜力。益生菌通过调节肠道微生物群落的组成，对多发性硬化症具有治疗潜力，能够抑制病原菌的生长，提升有益菌群的丰度，调节免疫反应，并减少促炎基因的表达。罗伊氏乳杆菌在缓解免疫检查点抑制剂相关结肠炎方面表现出积极效果，其作用机制包括降低血清中抗炎因子的水平以及抑制血清ILC3、IL-23和IL-17的表达。婴儿期使用抗生素可能会对肠道菌群和免疫系统的发育产生不利影响，从而增加儿童哮喘的风险。与阴道分娩的婴儿相比，剖宫产分娩的婴儿更易患有慢性炎症性疾病。一个健康的肠道菌群对于维持免疫系统的稳定至关重要，粪便菌群移植（FMT）作为一种有效的治疗手段，能够降低促炎细胞因子的水平，激活免疫介导的途径，并减轻结肠炎症。发酵乳杆菌能够降低促炎细胞因子的水平并增加抗炎细胞因子的水平，从而减轻结肠炎症。T300A ATG16L1 CD风险等位基因对肠道微生物和免疫系统产生影响，而FMT在改善HIV感染患者的病情方面显示出潜力，尽管其具体机制尚需进一步研究。

● 创新性/应用前景

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