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【肠道菌群与健康】版主：吴影
河南科技大学古绍彬教授团队：凝结魏茨曼氏菌BC99通过调节肠道微生物群代谢物戊酸改善幽门螺杆菌小鼠的炎症和氧化应激
《Journal of Food Science》，IF=3.9
●全球感染幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）的人口占40%以上。1994年，世界卫生组织将幽门螺杆菌确定为1类致癌物。胃和十二指肠溃疡、胃癌和胃粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤与幽门螺杆菌感染密切相关。针对幽门螺杆菌感染的治疗，以铋为基础的四联疗法（Bismuth Quadruple Therapy，BQT）作为一线治疗方案被采用。然而，抗生素耐药性已成为根除幽门螺杆菌的难题。凝结魏茨曼氏菌（Weizmannia coagulans，W. coagulans）具有乳杆菌和芽孢杆菌的益生特性，其孢子形成能力使其具有更好的生存和稳定性。研究表明，BC99可用于临床治疗肠易激综合征、腹泻、生态失调和乳糖不耐症。此外，体外实验发现BC99可有效抑制幽门螺杆菌活性，但其抗幽门螺杆菌感染的机制仍有待深入探讨。
近日，河南科技大学古绍彬、吴影团队在国际期刊《Journal of Food Science》在线发表题为“Weizmannia coagulans BC99 affects valeric acid production via regulating gut microbiota to ameliorate inflammation and oxidative stress responses in Helicobacter pylori mice”的研究论文。2022级硕士研究生翟诗睿为第一作者，古绍彬教授和吴影副教授为通讯作者，河南科技大学食品与生物工程学院为第一完成单位。该工作得到了河南省科技重大专项（231100310200）；河南省重点科技项目（241111314200、221111111400）等项目的资助。
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成果介绍
建立感染幽门螺杆菌的小鼠模型，用BQT和不同剂量的BC99治疗小鼠。各组小鼠胃组织H&E染色结果显示，幽门螺杆菌组胃黏膜结构明显紊乱，胃组织免疫细胞浸润，空泡细胞质浸润。BQT、BC99-M、BC99-L、BC99-H组粘膜结构清晰，上皮较为完整，粘膜腺体排列致密，形态正常，胃组织病理切片仍有少量炎症细胞浸润。同时对十二指肠组织进行病理组织学检查，幽门螺杆菌组十二指肠组织粘膜结构明显紊乱，免疫细胞浸润明显。各干预组肠绒毛排列整齐，肠道形态结构完整，未发生脱落和损伤。十二指肠病理切片仍可见轻微炎性细胞浸润。
图1 W. coagulans BC99抑制幽门螺杆菌感染
为更好地评价BC99在幽门螺杆菌诱导炎症中的作用，测定不同干预措施后幽门螺杆菌感染小鼠体内ET、IL-10、TGF-β1和IFN-γ的变化。BC99干预可显著改变幽门螺杆菌感染引起的炎症反应。血清氧化应激指标分析显示，幽门螺杆菌感染和BC99可显著缓解氧化应激。
图2 W. coagulans BC99对血清炎症和氧化应激指标水平的影响
在门水平上，厚壁菌门和拟杆菌门是两个优势种，相对丰度较高，占总肠道菌群的80%。与对照组相比，幽门螺杆菌、厚壁菌门、放线菌门和脱硫菌门丰度增加，拟杆菌门丰度降低。BC99-H组放线菌群和脱硫菌门的趋势被逆转。此外，幽门螺杆菌在属水平上提高了Olsenella、Candidatus_Saccharimonas、Dubosiella、monglobus 的丰度，降低了Tyzzerella的丰度。然而，在BC99干预组，这些变化被逆转，特别是在BC99-H组。此外，BC99干预可诱导Ligilactobacillus、Lactobacillus的增加。BQT组Parvibacter水平显著升高。
图3 W. coagulans BC99对肠道菌群多样性的影响
使用KEGG通路分析来解释高通量序列数据集，识别与特定基因功能相关的遗传信息。功能预测的分类主要与环境信息处理（膜转运、信号转导）、代谢（碳水化合物代谢、氨基酸代谢、能量代谢和核苷酸代谢）、遗传信息处理（复制和修复、翻译和转录）和细胞过程（细胞运动、细胞生长和死亡）相关。表明，BC99干预改变了幽门螺杆菌感染小鼠肠道微生物群的结构、代谢和组成。
图4 肠道菌群组成差异
经幽门螺杆菌干预后，与对照组相比，粪便中SCFAs总水平显著降低。有趣的是，与幽门螺杆菌组相比，铋四联疗法后总SCFAs减少。乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸、异戊酸和戊酸的含量也呈现相同的变化趋势，但与幽门螺杆菌组相比，BC99干预组各SCFAs浓度均显著升高，BC99-H组含量与对照组最接近。
图5 粪便中SCFAs的含量
使用Spearman相关分析评估肠道微生物群与标志物（如炎症细胞因子、抗氧化剂和SCFAs）之间的关联。Olsenella和Dubosiella与炎症指标IFN-γ呈正相关，与抗氧化指标SOD和乙酸、丙酸、戊酸呈负相关。ET仅与Robinsoniella呈正相关。MPO与Candidatus_Saccharimonas呈正相关，而IL-10、TGF-β1、CAT与Candidatus_Saccharimonas呈负相关。IL-10、TGF-β1、SOD与Phreatobacter呈正相关（P <0.05），与Muribaculum、Paramuribaculum、Pyramidobacter呈负相关（P <0.05）。Liilactobacillus、Lactobacillus、Tyzzerella、Muribacter、Proteus、Paraprevotella与SOD和乙酸呈正相关。
图6 肠道菌群影响的Spearman相关热图分析
对小鼠粪便中SCFAs含量的分析表明，BC99能够恢复幽门螺杆菌感染小鼠的SCFAs含量。相关分析显示，H. pylori组中Olsenella显著富集，BQT组中Dubosiella和Parvibacter与戊酸含量呈负相关，BC99组中Muribacter和Proteus显著富集，与戊酸含量呈正相关。鉴于BC99干预后戊酸含量的变化，以及肠道菌群的相关性，用戊酸钠（SV）干预幽门螺杆菌感染小鼠模型。无论小鼠是否感染幽门螺杆菌，小鼠的生长速度基本一致。经戊酸钠干预后，血清幽门螺杆菌IgG抗体水平随剂量的增加呈下降趋势。SV组OD562指标显著低于幽门螺杆菌组。SV组粘膜结构清晰，上皮完整，粘膜腺排列紧密，形态规则。尽管如此，胃组织病理切片仍可见轻度炎性细胞浸润。戊酸钠干预可显著降低ET、IL-10和IFN-γ水平，反映了炎症程度。但与BC99干预不同的是，戊酸钠干预对TGF-β1的影响不明显。戊酸钠同样能够降低MPO和MDA水平，显著升高SOD和CAT水平。
图7 戊酸钠抑制幽门螺杆菌感染小鼠模型
● 创新性/应用前景
综上，BC99能减轻胃组织炎症，抑制机体炎症水平，缓解H. pylori感染引起的氧化应激水平。此外，16S rRNA基因测序分析显示，BC99通过降低Olsenella、Candidatus_Saccharimonas、Monglobus的丰度，增加Tyzzerella的丰度，逆转了肠道菌群的变化。同时，BC99引起Ligilactobacillus和Lactobacillus等有益菌水平的升高。鉴于BC99对戊酸含量的有益作用，用戊酸钠干预幽门螺杆菌感染小鼠实验发现，戊酸对幽门螺杆菌感染相关炎症和氧化应激反应具有良好的恢复作用。这些结果表明，凝结魏茨曼氏菌BC99作为一种潜在的具有拮抗幽门螺杆菌感染的益生菌，可以通过调节炎症、氧化应激，改善肠道菌群稳态来预防和治疗幽门螺杆菌感染。
参考文献
https://doi.org/ 10.1111/1750-3841.17514
专家/团队介绍
吴影，副教授，硕士生导师，河南科技大学教学名师，主要从事益生菌与营养健康领域研究。主持和参与国家、省级项目10余项；主持河南省研究生质量提升工程、河南省专创融合特色示范课程，获河南省研究生教学成果一等奖。获河南省科技进步一等奖、河南省科技进步三等奖、中国商业联合会一等奖、中国食品工业协会一等奖、中国食品科学与技术学会二等奖、中国轻工联合会二等奖。发表论文50余篇，其中SCI/EI收录论文30余篇，授权发明专利15件，出版教材著作3部。
古绍彬，教授，博士生导师，河南科技大学食品与生物工程学院院长，河南省食品微生物工程技术研究中心主任，兼任河南省生物工程类专业教学指导委员会委员，河南省食品科学技术学会副理事长、河南省农产品加工与贮藏工程学会副理事长、河南省生物工程学会理事；河南省教学名师、河南省教育系统优秀共产党员、河南省优秀硕士学位论文指导教师、河南省高校青年骨干教师、洛阳市优秀科技杰出人才、洛阳市优秀教师。主要从事食品微生物、食品加工与功能评价、益生菌科学技术等领域研究。主持河南省研究生优质课程、河南省一流课程、河南省精品在线开放课程等，主持获河南省教学成果一等奖。主持完成国家自然基金、省自然基金等省部级项目20余项。获河南省科技进步一等奖、河南省科技进步三等奖、中国商业联合会一等奖、中国食品工业协会一等奖、中国食品科学与技术学会二等奖、中国轻工联合会二等奖等。发表学术论文200余篇，其中SCI、EI收录80余篇，申报国家发明专利40件，授权发明专利22件，出版教材著作5部。
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