“不是东风压倒西风，就是西风压倒东风。”这是中国古代的一句谚语，毛主席后来用“东风压倒西风”形容世界局势，即社会主义的势力相比资本主义的力量占了绝对的优势。
今天我们借用毛主席的理论来聊一聊 TCE 和 CAR-T的“恩怨情仇”！
T细胞衔接器（TCE）疗法是一种新兴的肿瘤免疫疗法，能同时结合肿瘤相关抗原（TAA）和T细胞上CD3，将肿瘤细胞与抗肿瘤T细胞相连，以触发T细胞杀伤肿瘤。TCE疗法虽然是借助免疫细胞杀伤肿瘤，但并不属于细胞疗法，其结构通常是基于抗体或抗体片段。
TCE的作用机制：T细胞衔接器（TCE）是可以将T细胞与肿瘤细胞连接起来的治疗性蛋白质。大多数TCE具有三个结构域：一个结构域与T细胞受体的成分结合，另一个结构域与肿瘤相关抗原结合，第三个结构域提供额外的功能，如延长半衰期。图源：Curr Opin Oncol.
在肿瘤免疫治疗领域，TCE疗法有潜力成为细胞因子类药物、免疫检查点抑制剂和T细胞疗法的“替代者”。
目前市场上已有多款TCE疗法获批，适应症大多集中于血液瘤领域，针对实体瘤的TCE疗法研发难度较高。
TCE疗法治疗实体瘤最大的挑战是治疗相关不良事件，这限制了给药剂量，从而限制了疗效。此类不良事件可能是靶向的，也可能是脱靶的。脱靶毒性是在没有靶细胞衔接的情况下无意的T细胞激活引起，这种情况可能是由于TCE分子的聚集，或通过TCE与其他细胞类型结合所介导，例如与抗原呈递细胞上的FcγR结合。Catumaxomab（卡妥索单抗）就是一个例子，由于脱靶毒性，其全身给药的效用有限，该药在2009年获批上市用于治疗恶性腹水，后因市场表现不佳而退市。通常这些脱靶毒性表现为细胞因子释放综合征（CRS），主要由于免疫系统突然广泛激活，可能导致危及生命的后果。
与治疗血液肿瘤的TCE相比，靶向实体瘤的TCE需要更高的外周暴露，才能在实体瘤组织内达到有效的浓度。较高的暴露水平更容易产生脱靶毒性，需要特别谨慎的工程化设计和剂量设计。
而靶向毒性与TCE的靶点特异性直接相关。尽管Immunocore开发的Kimmtrak（Tebentafusp）和安进开发的Imdelltra（tarlatamab-dlle）成功获批，但不可否认的是，虽然一些肿瘤相关抗原（TAA）非常适合作为TCE的靶点，但是还有许多其他TAA就不适合作为靶点，因为它们在正常组织上也表达。例如Tebentafusp能够识别极低表达水平的靶点，因此靶向组织毒性的情况并不少见。
当靶向介导的T细胞活化导致细胞因子反应过载时，就会出现靶向的CRS，不过与靶向组织毒性相比，这种影响通常是短暂的。
TCE已经悄然成为继ADC之后的又一个风口，一时间风头无两，洛阳纸贵！中国药企拥有TCE管线的不在少数，但出海却并非那么容易。
很多人可能没有意识到，这一轮TCE的泼天富贵是CAR-T带来的。德国的Georg Schett博士团队于2021年率先用CD19 CAR-T治疗SLE并取得成功。在随后的三年时间全球CAR-T公司纷纷转型进入自免领域并不断发表了治疗成功的案例。
尽管国内有几十款细胞治疗产品用于自免疾病的IIT或注册研究在进行中，其中不乏有已经展现出相当疗效的产品，但到目前为止并没有国产细胞治疗产品用于自免疾病的出海BD交易。细胞治疗叫好不卖座，究其原因可能有以下几点：
图3. CC-97540结构（A）与药效（B-C）
3、潜在风险
Cabaletta及Kyverna是两家专注于自免疾病的细胞治疗公司，它们各自的CD19 CAR-T产品CABA-201及KYV-101（图4）已经在临床上积累了不少数据。
图4. CABA-201及KYV-101结构示意图
这是第二例报告的自体免疫CAR-T疗法复发病例，另一名患有自体免疫疾病的患者在Kyverna科学顾问委员会成员Georg Schett博士领导的一项独立学术试验中治疗后复发。
长期有效性及安全性是大家对CAR-T治疗自免疾病的期望，但Cabaletta及Kyverna的临床结果显示细胞疗法存在一定风险。
4、TCE的优势
从真实世界的临床数据来看，TCE及CAR-T在血液瘤的治疗上各有优势。与CAR-T相比，TCE治疗相对温和但疗效稍逊，药物PK可控，安全性略优。目前在临床阶段针对自免疾病治疗的细胞疗法仍以自体CAR-T为主，在疗法的便宜性及成本等方面明显不及TCE。
随着邦耀生物在通用型CAR-T（TyU19）治疗自免疾病上取得的突破，未来的竞争很可能在TCE与UCAR-T之间展开。但相较于TCE来说，UCAR-T在CMC及生产方面更为复杂，涉及到复杂的基因编辑技术，特别是PBMC供体之间的差异造成不同批次产品质量的差异。由于目前还没有UCAR-T产品上市，未来可能需要与监管部门进行大量上市前沟通。
而另一方面，FDA已批准了9款TCE而积累了丰富的经验。TCE在CMC、生产及申报等方面明显占优而让相对保守的MNC更能接受。
TCE与CAR-T在自免疾病治疗领域的竞争才刚刚开始，目前的临床数据仍非常有限，未来需要通过长期有效性、安全性及成本等方面进行综合评估。除了竞争以外，TCE与CAR-T的序贯及组合治疗也是潜在的方向。
血液瘤这一个时代的历史，很大程度上就是CAR-T和TCE双抗打冤家的历史。而TCE双抗则已经率先迈入了下一个时代，从小细胞肺癌到胃癌，TCE双抗在实体瘤领域大放异彩的时代，即将来临。
