PROTAC基于在目标细胞/病理组织中表达的E3连接酶，一方面，可定向降解“不可成药”靶蛋白；另一方面，可解决已成药靶点耐药性及安全性问题；同时可通过血脑屏障，成为开发针对“不可成药”靶点疗法的有力工具。
全球在研PROTAC II期以上产品共10个，其中4个II期产品注册分类为中国化药一类。
本文对PROTAC技术进行详细分析，在技术优势、临床进展、主要玩家和代表产品临床数据等方面进行阐述，并结合发展现状进行商业化展望。
一、PROTAC概述及技术优势
靶向蛋白质降解（Targeted protein degradation，TPD）是一种新兴的治疗策略，可以直接靶向一些用常规小分子药物难以靶向的蛋白质。
蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）是一种蛋白质靶向降解剂，利用蛋白酶体降解致病靶蛋白，从而产生不同的生物学效应，具有更高的选择性和疗效。
PROTAC结构包括三个部分，即一个E3泛素连接酶配体、一个靶蛋白配体和连接2个配体的“Linker”结构。
当PROTAC招募的E3连接酶在目标细胞和组织中表达时，PORTAC才有活性。
Linker的长度对PROTAC降解活性有显著影响，大部分 Linker 所用原子的链长常在 10~20 个原子长度。靶蛋白配体的设计以特异性强、PROTAC可常规降解、具有相关配体或晶型研究为主要考量因素。
全球在研PROTAC共29个，其中19个为临床Ⅰ期，占比66%；临床Ⅱ期有9个，占比31%。中国在研PROTAC共9个，其中6个为临床Ⅰ期，占比67%；临床Ⅱ期有2个，占比22%。全球在研PROTAC II期以上产品共10个，其中4个II期产品注册分类为中国化药一类。
全球在研PROTAC最高研发状态适应症集中于各类血液肿瘤、前列腺癌和其他实体瘤。中国在研PROTAC最高研发状态适应症集中于乳腺癌、各类白血病和淋巴瘤。全球在研PROTAC靶点集中于AR（雄激素受体）和BTK（Bruton酪氨酸蛋白激酶）。
PROTAC主要布局企业包括Arvinas、C4 Therapeutics、百济神州等。
Arvinas：全球PROTAC鼻祖，管线覆盖肿瘤、神经科学多个治疗领域，并拥有全球进展最快的PROTAC药物——ARV-471。
ARV-471单药末线治疗晚期乳腺癌疗效与同类SERD相比不占优，但在ESR1突变型患者中疗效显著优于全人群。
此外，ARV-471联合帕博西尼治疗内分泌治疗后进展的ER+/HER2-乳腺癌在异种移植模型中对比标准疗法具有显著优势。
开拓药业：GT20029在所有剂量组的安全性和耐受性均良好。
由于分子量大、成本高昂、可及性差等原因，PROTAC疗法目前集中于拓展肿瘤的末线治疗方案，现阶段最高临床进展至临床III期，且仅在亚组人群有临床优效，因此目前商业化前景仍不明确，未来发展存在挑战。
药渡可提供PROTAC、分子胶、TIL等前沿热门细分赛道产品临床数据对标分析，快速定位标的产品临床及市场定位。
本文作者：牛鉴芝
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