药渡“天空”系列报告——合成生物学在新药研发领域的应用

文摘健康 2024-09-10 09:00 北京

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本课件为药渡咨询天空系列报告之一，旨在阐明合成生物学在药物研发中的主体作用、市场现状及发展趋势；同时，通过介绍发酵合成以及酶催化合成两大领域的顶尖科学家以及中国代表企业及其主要产品，及代表企业在生物医药园区的分布，以及TOP10投资事件等内容，和您一起探讨未来潜在投资机会。

— 合成生物学概述及其在生物医药领域的应用 —

合成生物学是一门基于工程化的设计理念，结合生物学、化学、医学、农学、工程学、计算机与数据科学等交叉学科技术，旨在改造或创造人造生命体系的新兴学科。

合成生物学在现阶段医药研发中主要应用于分子设计、增效降本、绿色生产。相比传统化学合成&发酵生产，合成生物学的生物分子多样性远超于石油基分子，基于合成生物工具，具有极大的分子创新潜力；同时，其原料可再生、反应条件温和，生产过程绿色、温和，选择性高。因此，合成生物可以说是针对新药开发和生产的补充或颠覆性技术，在助力化学原料药生产、改进传统发酵工艺、开发新型分子材料方面作用积极。

作为近年来迅速发展的新兴学科，合成生物学市场表现优异：2023年全球合成生物学市场规模约170亿美元，其中医药领域占比38%。2028年市场规模预计可达近500亿美元。2018-2028年全球合成生物产业规模CAGR达25%。

在政策驱动方面，近年来国家利好政策频繁释出。由于合成生物学兼具降本和绿色低碳等优势，作为未来产业之一，具有高成长性、战略性和先导性。2023年9月，习近平总书记在黑龙江考察调研期间首次提出新质生产力这一概念，合成生物学作为新质生产力之一，概念提出后多地支持合成生物行业发展的政策相继发布。

具体技术路线方面，合成生物学根据技术路线可分为两类：基于细胞的合成生物学（即菌种发酵工艺）和无细胞合成生物学（多酶催化体系）。

其中，基于细胞的合成生物学的核心是构建微生物细胞工厂。微生物细胞就像一座“微型工厂”，“吃”进有机物料后，遗传信息被激活，“生产线”开始运作，最后输出有机产物。基因编辑等技术可对细胞遗传信息进行改造，从而搭建一条新的“生产线”，使微生物按照设定的程序生产出任何所需的产品。

无细胞合成生物学可进一步分为基于细胞提取物体系、纯化体系、多酶体系。多酶体系在目前应用较多，主要指在体外构建多酶催化体系，加入目标代谢路径所需的酶，催化底物进行多步反应从而得到目标产物。

合成生物学应用领域十分广泛，可应用于医药、化工、能源、农业、食品饮料、消费品等生活的方方面面。

具体在生物医药领域，合成生物学主要应用于两方面：1）由发酵生产起始物料的半合成原料药；2）使用酶催化工艺实现放大生产原料药。发酵合成类企业包括凯赛生物、华恒生物、蓝晶微生物、微构工场等。酶催化合成类企业包括康龙化成、凯莱英、九洲药业、药石科技等。此外，还有一些企业拥有以合成生物学为技术路线的新药产品，如华昊中天、康弘药业、弈柯莱生物、康复得生物等。

— 合成生物学的“璀璨星空”——研发篇 —

在研发端，合成生物学领域全球顶尖科学家众多，代表人物主要有“打响合成生命第一枪”的克雷格·文特尔，被誉为合成生物学“教父”的乔治·丘奇，合成生物学的先驱之一、MIT教授Ron Weiss以及中国科学院院士赵国屏等。

在微生物发酵合成领域，代表企业包括凯赛生物（合成生物学第一股）、川宁生物（抗生素中间体）、蓝晶微生物（聚羟基脂肪酸酯）、普利制药（司美格鲁肽）、芝诺科技（母乳低聚糖）等。

其中凯赛生物于2020年在上交所科创板挂牌上市，成为合成生物学第一股，已完整布局了从基因工程—菌种培养—生物发酵—分离纯化—化学合成—应用开发的全产业链。

在酶催化合成领域，头部CDMO企业康龙化成、药石科技、凯莱英、九洲药业等均在合成生物学领域有布局。此外还包括皓元医药、泓博智源、引航生物等。

以康龙化成为例，公司自2020年组建生物催化部门，目前已有3000多个生物催化酶，其中包涵2000多个天然酶和900多个基因改造的突变酶。2023年新开发了800多个新酶，同时完成了200多个酶筛选项目，其中有10个酶已经成功用于公斤级和百公斤级的生产。

在新药研发领域，多家药企已布局利用合成生物学制造的新药并成功落地。例如，华昊中天利用生物合成学改造菌合成化疗药优替德隆（1类新药），目前已获批上市，针对乳腺癌、非小细胞肺癌、脑癌相比同线疗法均有显著临床获益，“剑指紫杉类抗肿瘤药市场”。

由黄璐琦院士率领的分子生药学团队、中科院天津工业生物技术研究所和康弘药业合作开发的KH617新型制剂（针对脑胶质母细胞瘤），已获得美国FDA和中国NMPA许可开展新药临床试验（孤儿药资格认定），有望成为首个合成生物学制造的中药来源创新药。

弈柯莱和通化东宝合作的中国首个使用生物合成技术的西格列汀仿制药获批，该药物不仅是CDE近年来批复的首个使用非水解酶类生物合成的医药品种，也是自2020年初，四部门联合发布《推动原料药产业绿色发展的指导意见》，鼓励绿色技术制造后的首个获批基于生物合成的医药品种。

此外，代表性产品还包括康复得生物利用耐酸性芽胞杆菌制备的降尿草酸新药TRA16，降低患者尿草酸可达40%以上，远远超过FDA要求尿草酸下降20%的成药指标。

— 合成生物学的“璀璨星空”——投资篇 —

合成生物学行业一级市场表现活跃。2023年合成生物学相关融资事件超过40次，亿元以上融资事件近20次，TOP10融资总额达21亿元。代表性投资事件包括蓝晶微生物的B4轮（逾4亿元）、微构工场的A+轮（3.59亿元）、百斯杰生物的A轮（2.5亿元）、柯泰亚生物的B轮（2.5亿元）等。代表投资机构包括红杉中国、高瓴集团、夏尔巴投资、亦庄国投等。

— 合成生物学的“璀璨星空”——园区篇 —

从园区端分析，合成生物学企业主要分布在北京、上海、苏州、武汉等地的生物医药园区。北京地区发酵合成企业包括蓝晶微生物、微构工场、芝诺科技、微元合成等，酶催化企业以康龙化成为代表，新药研发企业以华昊中天为代表。上海地区发酵合成企业包括凯赛生物、昌进生物、依诺基科、柯泰亚生物等，酶催化企业包括鸿博医药、皓元医药等，新药研发企业包括奕柯莱生物、和度生物等。苏州地区发酵合成企业包括引航生物、泓迅科技等，酶催化和新药研发企业以百斯杰生物和普瑞森生物为代表。武汉地区合成生物学代表企业包括合生科技、康复得生物等。

以下重点介绍拥有利用合成生物学技术生产的新药的合成生物学新药研发代表企业。

北京地区合成生物学新药研发企业以华昊中天为代表。华昊中天基于发酵培养高产基因工程菌，规模化生产优替德隆原料药。公司自主研发生产的优替德隆注射液（优替帝®），已于2021年3月获得国家药品监督管理局批准上市，用于晚期和转移性乳腺癌的治疗。现已纳入2022年国家医保目录。优替德隆是公司关键技术平台研发出的先导核心产品，获得国家“重大新药创制”科技重大专项支持。

上海地区新药研发企业以奕柯莱生物、和度生物为代表。奕柯莱生物与通化东宝合作的西格列汀仿制药是CDE近年来批复的首个使用非水解酶类生物合成的医药品种。公司采用体外生物合成技术，开发出了具有自主知识产权的酶催化剂以及西他列汀药物的规模化生产工艺。该生物合成酶能够在常温常压下循环使用数十次，具有三废排放少，能耗低等特点，生产成本具有显著优势。

苏州地区新药研发企业以普瑞森生物为代表。苏州普瑞森生物拥有独家微生物组学驱动的合成生物学技术平台（mSYNTHESIS），布局了多条全球领先的活体菌新药管线。代表性活体菌产品PRS-307适应症为苯丙酮尿症，其制备方法为通过CRISPR/Cas9技术或锌指技术，将GTP环水解酶I的编码基因folE整合至E.coli Nissle 1917大肠杆菌，获得用于治疗苯丙酮尿症的合成生物菌株。该技术属于Know-How技术，受公司专利保护。公司还布局有治疗肿瘤的合成生物活体菌PRS-317和治疗高尿酸症的合成生物活体菌PRS-407。

武汉光谷生物医药园合成生物学企业以康复得生物为代表。康复得生物利用合成生物技术生产重组草酸脱羧酶类产品：将具有将重组草酸脱羧酶表达载体转化到在pH≤4.5下正常生长的耐酸性的芽胞杆菌中，制备草酸脱羧酶重组菌，随后在发酵培养基中培养，并补加酸至pH值为3.0～4.5进行草酸脱羧酶的诱导表达。此项技术解决了现有技术中真菌来源的草酸脱羧酶无法在芽孢杆菌中高效表达的痛点，属于Know-How技术，受公司专利保护。公司重组草酸脱羧酶类代表产品为1类生物新药TRA16，适应症为继发性高草酸尿症、高草酸血症、慢性肾病与多囊肾等；可在胃肠道中高效降解食源性草酸，阻止草酸被胃肠道吸收过多，降低草酸排泄，从而治疗草酸代谢异常的疾病。TRA16人体IIT试验数据显示TRA16降低患者尿草酸可达40%以上，远远超过FDA要求尿草酸下降20%的成药指标。

— 机遇与挑战 —

合成生物学作为新兴的颠覆性生物技术，有成为新质生产力引擎的潜力，但也存在一系列生物安全风险及伦理挑战。

具体在发展机遇方面，合成生物学可改造或创造新的物质，具有极大的分子创新潜力；相比传统化学合成法，减少了环境污染和能耗，成本更低；原料可再生，生产过程绿色、温和。

未来发展挑战方面，人工生物元件对人类或其他生物和生态环境安全具有不确定性，合成生物代谢产物安全隐患具有不确定性，使生物技术风险识别、评估与管理的难度增加。数据和材料的共享可能带来信息的滥用、谬用，可能引起生物武器威胁和生物恐怖袭击风险。此外，合成生物学的兴起带来了一系列伦理问题，包括合成生命是否挑战传统的生命观念、生命的价值与意义等问题。

综上，合成生物学作为一项极具创造性的药物生产技术，在药物生产过程中能够实现增效降本、绿色低耗等方面的颠覆性进步。随着未来技术的持续发展与完善，合成生物学有望成为医药生产的新质生产力强大引擎。

作者：牛鉴芝