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一、siRNA概述
发展历程
RNA干扰（RNA interference，RNAi）一种天然存在的是细胞内调控基因表达机制，可抵御外来核酸的入侵和控制基因表达。RNA干扰的作用分子主要有小干扰RNA（Small interfering RNA，siRNA），microRNA（miRNA），PIWI-interacting RNA（piRNA）。siRNA的发展简史见下图。
图1 siRNA发展简史
数据来源：药渡咨询团队整理
作用机制
小干扰RNA（Small interfering RNA，siRNA）又称为沉默RNA、短干扰RNA或非编码RNA，是一类长度在21~25个核苷酸的短双链RNA分子。
siRNA作用机制如下图所示，siRNA诱导基因沉默主要分为两个阶段：
第一阶段（起始阶段），较长的双链RNA（dsRNA）或短发夹RNA（shRNA）通过核酸内切酶Dicer将被切割成小的dsRNA片段（siRNA）。
数据来源：Pharmaceuticals 2022, 15, 575.
技术优势
siRNA历经二十多载的研究，已被公认为可作为一类精准医学疗法，siRNA疗法相对于其他治疗方式具有一系列优势特征，具体见下图。
图3 siRNA的利弊
数据来源：药渡咨询团队整理
（1）siRNA具有高度的安全性
siRNA作用于基因表达的翻译后阶段，因此不与DNA相互作用，从而避免了基因治疗常见的突变和致畸风险。
（2）siRNA沉默基因具有高效性
siRNA与小分子疗法和单克隆抗体相比具有先天优势，因为siRNA通过与mRNA完成Watson-Crick碱基配对来执行其功能，而小分子和单克隆抗体药物需要识别蛋白质的3D空间构象。据评估，随机设计的siRNA有11%~18%的机率可达到90%~95%的沉默效果，58%-78%的机率能达到50%的沉默效果[1]。
（3）siRNA具有高特异性
siRNA只能沉默同源基因，而无关基因不受影响，且在siRNA序列中配对的19~21nt中仅需改变一个核苷酸，就可使该siRNA消除靶基因的沉默效应。
（4）siRNA具有多功能性
siRNA可以通过序列设计靶向不同的靶基因，因此siRNA可治疗各种疾病。
（5）siRNA易于合成，生产成本低
二、siRNA的递送系统
siRNA长度为7-8 nm，直径为2-3 nm，分子量在13-14 kDa，且具有亲水性。因此未修饰及裸siRNA无法被动地穿过细胞膜，且易被肾脏清除。而有效的基因沉默剂不能递送到其预期的细胞类型、组织或器官，则其仍旧没有效用。因此如何递送siRNA至靶细胞中并将其转化为临床一直是siRNA发展的主要瓶颈。
图4 siRNA的递送系统
数据来源：Signal transduction and targeted therapy, 2020, 5(1): 101.
三、siRNA药物开发挑战
siRNA介导的基因沉默疗法在通往预期靶点的道路上仍面临着许多挑战，导致其在用于临床治疗时的选择性甚至疗效下降。siRNA药物开发挑战见下图[4]。
图5 siRNA药物开发的挑战
数据来源：European Journal of Pharmacology, 2021, 905: 174178.
四、siRNA临床进展
随着2018年第1款siRNA药物的获批上市，siRNA药物的研发热潮不断高涨。截止2023年3月，全球在研siRNA药物总计225个，临床阶段在研品种共计58个。其中，临床III期品种8个、临床II期品种23个、临床I期品种26个、临床申请品种1个。
图6 全球siRNA药物各阶段在研数量统计
数据来源：药渡咨询团队整理
将全球siRNA药物临床在研品种的靶点、原研公司、研发状态、适应症信息进行整理，如下表所示。
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由上图可知，全球批准上市的5款siRNA疗法获批适应症领域集中在神经疾病，原研企业均有Alnylam，此外Alnylam另外两款siRNA疗法也处于临床III期阶段。可见，现阶段Alnylam几乎垄断了siRNA市场。
五、 siRNA企业全景图谱
目前，全球范围内有超20家公司进入siRNA领域，其中有15家企业专注于siRNA药物的研发，包括圣诺医药、瑞博生物、施能康等国内企业。国内外siRNA药物企业图谱如下图所示。
Alnylam
Alnylam Pharmaceuticals成立于2002年，是全球siRNA领域的龙头企业，专注于基因药物、心脏血管疾病、代谢疾病、感染性疾病、中枢神经系统疾病等领域。
Alnylam开发siRNA药物的递送系统主要是基于N-乙酰半乳糖胺偶联方法或脂质纳米颗粒来实现siRNA的肝脏递送，目前已成功建立siRNA药物的肝脏、中枢神经系统、眼部、肺部、肌肉和脂肪组织的递送方法，并推出IKARIATM平台、GEMINITM平台。
Arrowhead
Arrowhead成立于1989年，是全球siRNA领域的先驱企业，专注于开发具有遗传疾病的siRNA药物。
Arrowhead开发siRNA药物的递送系统主要是利用配体介导的递送方式，实现结构简单的组织特异性靶向系统。目前公司已建立TRiM技术平台，可将siRNA药物递送至肝脏、肺、肿瘤等组织中。
Arrowhead产品管线治疗领域覆盖乙肝、代谢、心血管疾病等市场巨大的疾病领域，具体拥有16款产品管线，其中6款处于临床II期及以上阶段，分别为ARO-AAT、ARO-APOC3、ARO-ANG3、GSK4532990、Olpasiran、JNJ-3989。Arrowhead产品管线如下图所示。
图9 Arrowhead产品管线
数据来源：药渡咨询团队整理
圣诺制药
圣诺制药（Sirnaomics）成立于2007年，是国内siRNA药物研发的领先企业之一，致力于利用自主研发的核酸药物递送技术来开发RNAi药物、mRNA疫苗及疗法。
圣诺制药开发siRNA药物的递送系统主要是利用由组氨酸和赖氨酸组成的多肽共聚物与siRNA分子自组装成多肽纳米颗粒，递送至特定靶组织。目前公司已建立PNP递送平台、新型GalNAc RNAi递送平台（GalAhead平台及PDoV-GalNAc）平台)以及用于mRNA疫苗及疗法给药的PLNP递送平台，可将siRNA药物精准递送至肝脏、肿瘤等组织中。
圣诺制药产品管线治疗领域覆盖肿瘤、纤维化、肝脏代谢类疾病、病毒感染和医学美容等领域，拥有19款产品管线，其中2款处于临床I期及以上阶段，分别为STP705、STP707。圣诺制药产品管线如下图所示。
图10 圣诺制药肿瘤产品管线
数据来源：药渡咨询团队整理
瑞博生物
瑞博生物成立于2007年，是国内siRNA药物开发的先驱者，致力于开发基于RNA干扰和反义核酸技术的核酸药物。
瑞博生物开发siRNA药物的递送系统主要是基于N-乙酰半乳糖胺偶联方法，形成GalNAc-siRNA缀合物，实现siRNA的肝脏递送，目前已成功建立高效长效RIBO-GalSTAR®肝靶向递送技术，可实现精准肝靶向递送，并正在开发肺靶向、中枢神经靶向、局部给药等组织和器官的小核酸递送。
瑞博生物产品管线覆盖感染性疾病、代谢类疾病、血液系统疾病以及罕见病等疾病领域，拥有25款产品管线，其中2款处于临床II期及以上阶段，分别为RBD4988、RBD1007。瑞博生物产品管线如下图所示。
图11 瑞博生物临床阶段产品管线
六、结论及未来展望
siRNA作为一种精准、特异、高效的基因疗法，可通过干扰靶基因的表达来沉默靶蛋白的表达，可用于病毒感染、肿瘤、家族遗传病和自身免疫病等各种疾病。但由于siRNA易于降解、易被网状内皮系统摄取、内体逃逸和脱靶效应等特点阻碍了药物开发。
幸运的是，siRNA问世20多年来，已成功批准上市5款疗法。预计随着新型的化学修饰、靶向递送系统的发展，将会有越来越多的siRNA疗法推出。
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吴夏博士：13911468148
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