前言
从2019年12月份起，肆虐了三年的新冠肺炎疫情，彻底打乱了人们的生活。随着国家卫健委将“新型冠状病毒肺炎”更名为“新型冠状病毒感染”，并实施“乙类乙管”政策，意味着此次疫情彻底放开。然而，疫情的放开并不意味着疫情的结束，开放模式给人们带来的是长期、持续、严峻的挑战。新冠治疗药物作为长远策略的选择手段之一，研发正在如火如荼进行中。本期对2022年新冠肺炎治疗药物进行回顾，包括上市药物整体情况、作用机制、代表性药物特点、主要临床研究数据等内容。一、新冠肺炎疫情：病毒持续变异
◆ 全球：根据WHO官网披露，截至2022年12月底全球累计确诊病例约6.52亿例，死亡病例约665万例，疫情呈持续反弹状态。
◆ 美国：根据WHO及国外政府官方网站披露，截至2022年12月底美国累计确诊病例约1亿，死亡病例超过100万，美国确诊病例约190万人，各州受疫情影响较大。自2022年下半年起，美国确诊病例变化呈现波动缓慢上升趋势。
◆ 中国：根据国家卫健委及各省市政府官网披露，截至2022年12月底中国累计确诊病例超过1000万，死亡病例超过3万，中国确诊病例约5万人，其中，华中、华南及西南部分省市受疫情影响较大。
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数据来源：WHO、国家卫健委、各省市卫健委、政府相关网站等
不难看出，截止到2022年12月底，美国的累计确诊病例和死亡病例分别约为中国的10倍和30倍，确诊病例约为中国的40倍。中美之间如此之大的流行病学差异，主要由两国抗疫态度、防控能力和应对策略造成。
数据来源：药渡咨询团队整理
从Alpha到人们熟知的Omicron，新冠病毒株不断出现变异，导致全球疫情一波未平一波又起。数据来源：Next strain网站、CoVariants网站
由上图可知，从2022年7月份全球由Omicron BA.2开始进行不断变异，2022年12月底全球流行占比最高的毒株为BA.5，并且新冠病毒仍在持续变异中，Omicron BQ.1和Omicron XBB等新型变异株在海外蔓延。相比于美国，自2021年开始，中国很长一段时间里主要受Delta变异株影响。2022年起，中美两国主要受Omicron的病毒变异株影响。从时间轴上可以看出，中国受Omicron变异株的影响相比美国滞后。侧面反映出，海外国家受新冠病毒变异株干扰影响较大。数据来源：《A global picture: therapeutic perspectives for COVID-19》，《Emerging COVID-19 variants and their impact on SARS-CoV-2 diagnosis，therapeutics and vaccines》，：NIH, 欧洲疾病防控中心, (Risk of hospitalisation associated with infection with SARS-CoV-2 Omicron variant versus delta variant in Denmark:anobservational cohort study)（注:住院率和需要ICU或额外呼吸装置的比例的分母为感染新冠的患者）尽管新冠病毒株不断迭代，病毒传播性上升，但变异株毒性出现下降，预示着新肺炎未来轻症治疗仍有需求空间。二、治疗药物设计：靶向病毒蛋白更具优势
在新冠治疗药物设计中，通常有靶向病毒蛋白和靶向宿主蛋白两个角度。
◆ 针对宿主蛋白，主要形式为抑制内吞、抑制膜融合、抑制二氢乳清酸脱氢酶等多种路径，涉及信号通路比病毒的更复杂，开发难度较大。
◆ 针对靶向病毒蛋白，主要方式为抑制靶向病毒的生命周期，涉及多个环节，可开发不同机制的药物。
可见，相比靶向宿主蛋白，靶向新冠病毒蛋白药物在主要作用方式和特点方面更有优势。
新冠治疗药物主要分为小分子药物和中和抗体。
● 基于病毒生命周期的小分子药物
数据来源：药渡咨询团队整理
由上图可知，新冠肺炎病毒生命周期主要包括：宿主细胞识别、S2亚基蛋白水解、膜融合和病毒RNA释放、复制、转录、翻译、蛋白水解、组装、释放等环节。在病毒复制增殖过程中，3CLp（主蛋白酶Mpro的一种）和RdRp是两个重要的酶，目前针对这两种酶是新冠治疗常见的小分子药物。除此之外，小分子治疗靶点还包括木瓜蛋白酶样蛋白酶、血管紧张素转换酶2（ACE2）、蛋宿主白酶，以及免疫调节等。相比中和抗体类药物，小分子药物大多可以口服给药且容易扩产，可同时针对细胞内外进行病毒靶点设计，具有较低的生产成本，未来仍为治疗新冠肺炎的主力军。● 中和抗体药物
中和抗体是一种在病原体感染过程中，能够阻止细胞不被病原侵害的抗体，他们通过与病毒表面结构特异性结合，“中和”病毒的感染能力。目前，针对新冠病毒蛋白中刺突蛋白（S蛋白）RBD区域开发的抗体类药物被认为是中和抗体的主体。中和抗体抗病毒作用机制包括：阻止新冠病毒感染和加速感染细胞清除。![]()
作为一种能够快速获得且能用于传染病治疗和预防的药物，在预防感染新冠阶段，中和抗体是疫苗的有力补充，在治疗新冠感染阶段，中和抗体使用范围不受限，治疗窗相对较长。基于上述特点，中和抗体可应用于新冠暴露前预防、暴露后预防、早期治疗、长期免疫保护等多个阶段。![]()
三、上市药物全景总览：以小分子药物为主流
全球新冠肺炎已上市治疗药物图谱，如下图所示。
注：数据截止2022年12月31日。数据来源：药渡咨询团队整理
注：红色三角，代表口服制剂；绿色字体，代表小分子化学药物；黑色字体，代表生物药
由上图可知，截止到2022年12月底全球新冠治疗上市药物共计16个，主要包括小分子药物和中和抗体两大类。☆ 在药物类型方面，小分子化学药物9个，抗体类药物7个。☆ 在作用机制方面，主要包括3CLp抑制剂3个、RdRp抑制剂4个、S糖蛋白抑制剂5个，还包括AR拮抗剂、IL1R拮抗剂、IL6R拮抗剂和JAK抑制剂各1个。☆ 在药物剂型方面，包括注射剂8个，口服制剂8个。☆ 在上市国别方面，上述15个药物在海外国家上市，中国上市5个。☆ 在上市时间方面，2021年获批上市的药物最多，共计10个。四、代表性上市药物介绍
1. RdRp抑制剂——Remdesivir（瑞德西韦）
药物特点
☆ 全球被批准用于治疗 COVID-19 的第一个药物。
☆ 核苷类似物的前体药物，具有广谱抗病毒活性。通过静脉给药，依从性较口服药物较差。
☆ WHO建议：对非重型COVID-19患者，对住院风险最高的患者有条件使用，弱/特殊条件下推荐。
☆ 2021年全球销售额：55.65亿美元
主要临床研究
☆（CO-US-540-5776）：重症患者恢复时间缩短37%（瑞德西韦vs 安慰剂=12天 vs 19天），死亡率降低25%（瑞德西韦vs 安慰剂=11.6% vs 15.4%）
☆（GS-US-540-5773 ）：相比5天治疗周期，重症患者进行10天治疗，改善率提高33%；28天死亡率分别为12%和14%
☆（GS-US-540-9012 ）：患者住院或全因死亡的复合主要终点风险降低87% （瑞德西韦vs 安慰剂=0.7% vs 5.3%），28天内无死亡病例
☆ 存在窦性心动过缓、急性肾损伤和急性肾衰竭的潜在风险
2. RdRp抑制剂——Azvudine（阿兹夫定）
药物特点
☆ 首个国产新冠口服药小分子药物，也是中国首个获批的拥有完全自主知识产权、并具有全球专利的1.1类抗新冠肺炎小分子口服药物
☆ 老药新用，2021年07月20日，该药获得中国NMPA批准，治疗HIV感染；2022年7月25日，NMPA附条件批准阿兹夫定新冠肺炎适应症注册申请，治疗普通型COVID-19成年患者
☆ 该药已纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第十版）》
主要临床研究
☆（登记号：ChiCTR2000029853）：治疗组和对照组，确诊核酸转阴平均时间分别为4.1天和7.1天，治疗平均时间分别为5.2天和8.0天；FNC组无不良事件发生，对照组有3例不良事件发生（p=0.06）
☆（登记号：ChiCTR2000030041，ChiCTR2000030424，ChiCTR2000030487）显示，治疗COVID-19效果明显，平均3.29±2.22天（范围：1～9天）病毒核酸转阴率为100%，9.00±4.93天（范围：2～25天）出院率为100%，药物对重度COVID-19患者的效果与中度COVID-19患者相似
3. 3CLp抑制剂——Nirmatrelvir/Ritonavir（奈玛特韦/利托那韦，Paxlovid）
☆ 2021年12月22日在美国获批紧急使用，2022年2月11日在中国获国家药监局应急附条件批准进口上市☆ 奈玛特韦是一种3CL蛋白酶抑制剂，可阻断病毒复制。奈玛特韦与艾滋病病毒蛋白酶抑制剂利托那韦联合口服，可增强其药代动力学☆ WHO建议：对于住院风险高的非重型 COVID-19 患者，强烈推荐。对于住院风险低的非重型 COVID-19 患者，弱/特殊条件下推荐☆ 在小分子新冠药市场占据主导地位，市占率约为80%☆ 该药已纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第十版）》☆ 2022年4月14日，Paxlovid的2/3期临床数据在《新英格兰医学》期刊上发表。这项在未接种疫苗者中进行的2-3期试验的结果证明了Paxlovid口服给药每12小时一次，持续5天疗效☆ Covid-19相关住院或第28天因任何原因死亡的相对风险降低89.1%。在症状发作后3天内和5天内开始治疗的患者中，观察到相对风险分别降低88.9%和87.8%，Paxlovid组中发生0例死亡，安慰剂组中发生13例死亡☆ 数据仍有争议，如：缺乏疫苗接种后人群用药获益的具体数据；服用paxlovid的患者存在小概率复阳的可能性；无法用于预防治疗等4. S蛋白抑制剂——Amubarvimab/Romlusevimab （安巴韦单抗/罗米司韦单抗)
☆ 中国首个抗新冠病毒特效药，也是中国首个获批的自主知识产权新冠病毒中和抗体联合治疗药物☆ 应用生物工程技术优化候选，获得安巴韦单抗及罗米司韦单抗，降低了抗体介导依赖性增强作用的风险，并延长了血浆半衰期以获得更持久的治疗效果☆ 治疗轻型和普通型且伴有进展为重型（包括住院或死亡）高风险因素的成人和青少年（12-17岁，体重≥40kg）新型冠状病毒感染（COVID-19）患者☆ 该药已纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第十版）》☆（NCT04518410）：与安慰剂相比，使临床进展高风险的COVID-19门诊患者住院及死亡复合终点降低80%，具有统计学显著性。截至28天的临床终点，治疗组为零死亡而安慰剂组有9例死亡，未观察到新的安全隐患☆（ACTIV-2）：与安慰剂相比，使临床进展高风险的新冠肺炎门诊患者住院及死亡复合终点降低78％ ，差异有统计学意义。症状出现后 5d内,治疗组和安慰剂组分别有2%和11%的患者进展为住院或死亡。治疗组在28d 内无死亡，而安慰剂组有8例死亡。治疗组和安慰剂组，三级或以上的不良事件分别为3.8%和13.4%5. IL6R拮抗剂——Tocilizumab（托珠单抗）
☆ 全球被批准用于治疗 COVID-19 的首个IL-6受体阻断剂☆ 老药新用，最早于2005年04月11日获得日本医药品与医疗器械局PMDA批准，治疗多中心卡斯特莱曼病、类风湿关节炎、巨细胞性动脉炎、大动脉炎等☆ Tocilizumab可特异性结合可溶性及膜结合的IL-6受体，并抑制其介导的信号传导，发挥抑制“炎症风暴”的作用☆ WHO建议：重型或危重型COVID-19患者，强推荐☆ 2021年2月，全球最大的新冠临床试验，英国的COVID-19疗法随机评估“RECOVERY”试验发布阶段性结果：通过静脉给药，托珠治疗组中有596名患者（29％）在28天之内死亡，而常规护理组中有694名患者（33％）☆ 托珠单抗组治疗28天的死亡或机械通气率为12.0%，安慰剂组为19.3%（HR=0.56）。托珠单抗组28天全因死亡率为10.4%，安慰剂组为8.6%6. JAK拮抗剂——Baricitinib（巴瑞替尼）
☆ 全球被批准用于治疗 COVID-19 的首个JAK抑制剂☆ 老药新用，最早于2017年02月13日获得欧洲药品管理局EMA批准，治疗类风湿关节炎☆ Baricitinib可选择性抑制JAK激酶，阻断与炎症疾病相关的 JAK/STAT信号通路，进而从源头上阻断炎性发展☆ WHO建议：重型和危重型COVID-19患者，强推荐☆（ACTT-2）：中位康复时间，巴瑞替尼+瑞德西韦 vs瑞德西韦=7天 vs 8天，联合治疗组第15天临床状态改善概率增加了30%。接受高流量氧气或无创通气患者在联合治疗组和单药组治疗后，康复时间分别为10天和18天☆（COV-BARRIER）：在接受过标准治疗（全身性皮质类固醇（如地塞米松）和抗病毒药物（包括瑞德西韦））后，巴瑞替尼组患者第28天时进展为高流量氧气、无创通气、有创机械通气或死亡的比例为27.8%（安慰剂组30.5%）。28天全因死亡风险相对降低38.2%（巴瑞替尼 vs 安慰剂=8% vs 13%）五、回顾分析
在新冠病毒株持续变异、现有疫苗和治疗方法有限、“乙类乙管”政策不断推行等因素影响下，新冠肺炎治疗未满足的市场需求空间较大。截止2022年12月底，全球已上市新冠肺炎治疗药物共计16款，其中中国仅5款。药物类型以小分子药物（3CLp抑制剂和RdRp抑制剂）和中和抗体（S glycoprotein抑制剂）为主。考虑到小分子毒副作用相对较高，中和抗体对变异株疗效存在不确定性，新冠肺炎治疗药物仍各存局限性。
然而，随着新冠疫情的“消退”，相关治疗药物研究进展渐缓。
在2020-2022年三年间，新冠大大提升了人类面对重大突发性公共卫生安全事件的紧急预案和应急能力，特别是中国医药产业“高速”“高效”的产出（疫苗以及治疗性药物），将成为人类感染流行病药物研发历史上重要的里程碑。
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