导言
TCR-T疗法是一种潜在的抗肿瘤细胞免疫疗法，需通过MHC分子识别肿瘤细胞中蛋白的组装、修饰和加工，进而激活T细胞发挥抗肿瘤作用。该疗法受MHC分子的限制，难以开发通用型TCR-T疗法药物，且TCR-T疗法细胞活化过程较为困难，肿瘤细胞易发生逃逸。
近3年全球TCR-T赛道融资热潮持续高涨，国外TCR-T新锐公司T-knife、Neogene Therapeutics、Affini-T等均完成超亿元的A轮融资。在2022 ASCO年会上，TCR-T细胞疗法的领军企业Adaptimmune更是公布了Afami-cel关键临床数据：Afami-cel在大量预处理患者中的总体反应率为36%，中位反应持续时间为52周，已达到了疗效的主要终点。今年年初，阿斯利康宣布以3.2亿美元收购Neogene，正式加入TCR-T 细胞治疗赛道。
国内也越来越多的企业加入TCR-T疗法赛道。目前国内进展较快的TCR-T企业包括：天科雅、香雪精准、华夏英泰、宾德生物、可瑞生物、优替济生、深圳因诺免疫等。
一、TCR-T疗法简介
T细胞受体工程化T细胞疗法（T-cell receptor engineered T cell therapy，TCR-T）不受靶细胞表面抗原表达的限制，是一种潜在的抗肿瘤细胞免疫疗法[1]。
TCR-T与嵌合抗原受体T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）均是利用经基因修饰改造的T淋巴细胞获得肿瘤抗原特异性。
二、TCT-R临床试验进展
据文献报道[4]，美国国立卫生研究院（NIH）的Steven Rosenberg于2004年发起首个TCR-T试验（NCT00085462），此后新启动的临床试验数量逐年增加。以“TCR”为主题在clinicaltrials.gov数据库进行检索，目前已有148项TCR-T临床试验，具体分布情况如下图所示。
从地区上看，超过半数的TCR-T临床试验在美国开展，其次为中国及英国，临床试验占比分别达到16.89%、5.41%。
三、TCT-R在研管线及技术平台
在研产品管线
目前，全球已获批的TCR-T疗法药物仅有Tebentafusp-tebn（商品名为Kimmtrak®），该药物由Immunocore研发，于2022年1月被FDA批准用于HLA-A*02:01阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤成人患者。
据《Nature》报道[7]，截至2022年4月15日，全球免疫肿瘤学管线中有2756种处于活跃开发状态的细胞疗法，比2021年同期增长36%。其中CAR-T疗法仍然数目最多，达到1432项；而TCR-T疗法仅有269项，临床前品种占据75%。
据调研，全球已进入临床的TCR-T疗法药物共计63项，其中申请上市有1项，临床II期（含临床I/II期）有23项，临床I期有34项，临床申请有5项；临床II期及以上项目如下表所示。
由上图可知，同靶点的临床在研项目数量≥2的靶点总计5个，其中NY-ESO-1靶点的聚集度最高，共计8个临床在研项目。
据报道[8]，NY-ESO-1属于癌-睾丸抗原，能够在精原细胞、初级精母细胞、卵原细胞和胎盘以及黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌等多种肿瘤中表达。由于血睾屏障使睾丸成为人体的免疫豁免器官之一，NY-ESO-1被认为是一种很有前景的肿瘤免疫治疗靶点。其他所涉及的癌-睾丸抗原还包括MAGEA4、MAGEA10、MAGEA3等。
此外，TCR-T疗法还涉及分化抗原（如MART-1）、病毒抗原（如HBsAg）、过度表达的抗原（如Mesothelin）等。
由上图可知，在上述12家研究机构中，国外企业仍占据主体，其中美国国立癌症研究所涉及的在研项目最多，达到6项，其中4项与吉利德子公司Kite Pharma共同开发；其次为葛兰素史克及TScan Therapeutics，均有5项在研项目。
中国企业共涉及4家，分别为天科雅生物、科士华生物（TCRx Therapeutics）、华夏英泰、香雪制药，在研项目数除天科雅生物为4项，其余均为2项。其中，天科雅生物有3项与陆军军医大学第二附属医院共同开发，华夏英泰2项均和河北燕达医院共同开发，香雪制药有1项和中山大学共同开发。
技术平台概览
考虑药物进展及在研项目情况，选取Immunocore、Adaptimmune、TCR2Therapeutics及香雪精准等4家代表性企业对TCR-T疗法技术平台进行对比分析。
数据来源：官网/年报/新闻[9-11]
如上表所述，上述4家企业均已上市（含母公司），其中Immunocore及Adaptimmune均位于英国，TCR2 Therapeutics与香雪生命科学研究中心分别来自于美国及中国。
在技术平台上，Immunocore的核心技术均来源于ImmTAXTM（Immune mobilizing monoclonal tcrs against X disease）平台，该平台可通过改变效应子区域而靶向多种抗原，拓展疾病领域，目前已涉及肿瘤、传染病和自身免疫疾病，并衍生出ImmTAC、ImmTAV、及ImmTAAI平台。
Adaptimmune开发的SPEAR（Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor，特异性肽段增强亲和力受体）T细胞平台可以使T细胞工程化靶向并消除实体瘤等多种癌症。
TCR2 Therapeutics研发的TRuCTM平台能够独立于HLA识别肿瘤细胞表面高度表达的抗原。
香雪生命科学研究中心已建立TCR-T完整的技术平台及工艺，覆盖产品开发、生产及质控管线，能够开发出高强特异性的新一代抗肿瘤TCR-T细胞治疗新药。此外，香雪生命科学研究中心总裁李懿教博士曾任职于Immunocore，并在Immunocore任职期间发明了TCR的引导进化技术并以此分离优化出了全球第一个人源高亲和可溶性TCR[12]。
在产品进展上，Immunocore研发的Tebentafusp-tebn已上市，Adaptimmune的艾基奥仑赛已进入申请上市阶段，香雪精准研发的产品最快进展至临床II期，TCR2 Therapeutics的产品最快进展至临床I/II期。
综合上述，Immunocore的ImmTAXTM平台应用领域最为广泛，技术最为成熟；而其余3家企业的TCR-T平台仅适用于肿瘤，其中香雪制药旗下的香雪生命科学研究中心已建立TCR-T完整的技术平台及工艺，产品进展位居国内前列。
四、总结
TCR-T疗法是一种潜在的抗肿瘤细胞免疫疗法，需通过MHC分子识别肿瘤细胞中蛋白的组装、修饰和加工，进而激活T细胞发挥抗肿瘤作用。该疗法受MHC分子的限制，难以开发通用型TCR-T疗法药物，且TCR-T疗法细胞活化过程较为困难，肿瘤细胞易发生逃逸。
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