大家好，本周跟大家分享一篇2024年发表在《Green Chemistry》（Q1，IF：9.3）上的文章，题目是“Selective C(sp3)–H bond aerobic oxidation enabled by a π-conjugated small molecule-oxygen charge transfer state"，该文章的通讯作者浙江工业大学金灿教授和孙斌副研究员，研究方向分别为: 绿色化学制药技术、药物合成新方法与新工艺研究；可见光促进自由基介导的绿色C-H官能化反应以及甾体药物合成研究。
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C-H键氧化是有机合成领域的基石，不饱和（芳香）酮在许多药物中都很常见，包括奥卡西平、吲哚布芬和芬布芬等商品药（图1a）。在公开的6.7万种天然产物中，羰基结构占15.9%，烯酮占6.0%。传统方法中使用过量氧化剂来驱动芳烃（烯烃）转化为不饱和（芳香）酮（图1b）。作者选择氧气作为氧化剂，在不使用催化剂和添加剂的情况下，直接将原料转化为有价值的不饱和（芳香）酮，反应伴随水的产生，提高了原子利用率（图1c）。在光化学领域，光催化剂或有机分子可以将氧气转化为活性单线态氧，既可以作为单电子转移（SET）试剂，也可以作为氢原子转移（HAT）试剂实现C-H氧化。芳烃和烯烃之间的1,3电荷转移（1,3charge transfer）经过快速电荷重组获得三重激发态（Tn），随后能量转移形成单线态氧，促进C–H键氧化（图1d）。
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图1 背景和工作假设
作者在370 nm光源下研究了乙苯在不同极性和单线态氧寿命的溶剂中的苯氧化反应（表1）。溶剂极性的增强有助于在底物和氧之间形成电荷转移状态，从而促使得到更高的氧化产物收率（entry 1-7）。当介电常数ε = 21 ~ 24时产率最高，当溶剂的极性继续增加时，苯乙酮的产率随着反应放热的增加而降低（entry 8和9）。当使用极性相当的丙酮和氘代丙酮时，在氘代丙酮中单线态氧具有较长寿命可以大大加快反应速度（entry 6）。因此，考虑到丙酮的绿色环保和成本便宜等特点，确定了最佳溶剂为丙酮。表1反应条件优化
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在确定了反应的最优条件后，考察反应底物的适用性（图2）。连有供电子基团（如对甲氧基和对甲基）或者吸电子基团（如对溴和对氰基）的乙苯，均生成相应的乙酰苯酮产物（3a–3e）。其中，具有强吸电子特性硝基取代的乙苯转化率相对较低（3f）。令人欣慰的是，具有不稳定三配位性质的有机硼酸的C-B键在转化过程中仍然保持不变（3k）。随后，研究了具有不同长度烷基链芳香烃的氧化情况，发现无论是短链还是长链烷基底物均能顺利生成目标产物（3l–3r）。该方法对环烷基苯显示出良好的适用性，产生了一系列具有五元和六元环的酮类产物（3s–3aa）。值得注意的是，由于反应条件温和，可以直接生成单氧化产物蒽醌3w，或者将反应时间延长八倍以生成二氧化产物蒽醌3x。此外，具有三个相同二级C-H键活性位点的底物1ab能够高选择性地生成单氧化苯基酮（3ab）。苯并咪唑、邻苯二甲酰亚胺、金刚烷和甲苯磺酰基取代的苄基位点（1ac–1af）均成功发生了氧化反应。具有不同吸电子和供电子取代基的甲苯可以氧化为苯甲醛（3ag–3al），这些苯甲醛是制药领域的重要中间体。在这些化合物中，聚甲基苯1ah和1al的氧化选择性高，与1ab相似。这可以归因于分子氧更倾向于与富电子的甲基芳烃形成CT过渡态，而不是与醛类产物形成，因此，生成的醛类化合物不能与氧形成CT过渡态并发生进一步氧化。代表香料和香精领域的单萜烯，以中等至良好的收率提供了α，β-不饱和酮（4a–4d）。诺卡酮（4d）是柚子中最重要且最昂贵的香气成分，可以通过直接氧化伐尼克兰获得。 ![]()
在本研究的反应体系中，含有樟脑酸、半边莲、碳水化合物、非诺贝特酸和丙磺舒片段的生物活性分子也以41%–82%的产率顺利得到了相应的芳香酮3am–3aq。3ar和3as这两种香料在光催化条件下同样适用。脱氢枞酸1au是一种天然二萜树脂酸，其氧化产物的产率为82%。降糖药卡格列吡嗪中间体3au、镇咳药右美沙芬3av和降酯药吉非贝齐3aw容易被氧化成相应的酮，其中吉非贝齐的氧化发生在更富电子的甲基上。当活性位点被氧化时，两种甾体雌激素（雌二醇3ax和炔雌醇3ay）的未保护的羟基和炔基依然保留。同时，该策略用可直接用于制备各种已批准的药物，包括奥卡西平3ba和奥卡西平中间体3bb（抗癫痫药）、吲哚布芬中间体3bc（抗凝血药）和芬布芬3bd（非甾体抗炎药）。烯丙基位置C–H键的氧化产生了食品添加剂茶螺酮4e，进一步证明了该方法的适用性。值得注意的是，各种未受保护的类固醇和三萜，如脱氢表雄酮、胆固醇、孕烯醇酮、薯蓣皂苷元和齐墩果酸甲酯，在保留原始立体化学结构的同时有效地提供了烯酮产物（4f–4j）。 ![]()
在反应机理研究方面，作者首先进行了氧气浓度实验，结果表明，随着氧气浓度增加，氧化速率会加快。接下来，作者对反应体系中的关键活性氧进行了研究。使用多种抑制剂，包括t-BuOH、β-benzoquinone、DPBF、DPA、carotenoids，在标准条件下分别研究（活性氧物种)•OH、O2•−和1O2对3a产率的影响。其中3种1O2抑制剂均显著降低了苯乙酮的产率，结果表明负责氧化的活性氧是单线态氧（图4a）。此外，加入捕获剂TEMP后，模板反应的电子顺磁共振（EPR）谱图显示了TEMPO-1O2的特征峰（图4b）。
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图4（a）活性氧实验。（b）使用TEMP捕获1O2的电子顺磁共振（EPR）光谱。
当加入自由基捕获剂 (TEMPO)时，反应被完全抑制，并且发现了TEMPO-Bn的加合物（图5f）。同时，氢供体Ph3SiH的加入显著降低了乙酰苯酮的产量，这表明苄基自由基和烯丙基自由基是通过单线态氧夺取氢原子（HAT）而形成的（图5g）。![]()
图5（f）自由基捕获实验。（g）加入氢供体试剂。
4 可能的反应机理
最后，作者推测了反应的机理过程，首先，溶解在溶剂中的氧气与富电子的π共轭化合物（如乙苯）形成复合物（M–O2）。由于基态氧的特殊性质，基态复合物1,3(M–O2)处于三重自旋态，并迅速与相应的单重态达到平衡。在光照下，该复合物形成电荷转移（CT）激发态复合物，这种激发态复合物可以在具有高介电常数（ε = 20–30）的溶剂中稳定存在。单线态氧与乙苯之间发生氢原子转移（HAT）生成苄基自由基，该自由基随后被O2捕获，生成过氧自由基中间体7，随后，二聚化导致形成四氧化物中间体8，该中间体分解为乙酰苯酮3a和苄醇9。此外，过氧自由基中间体7还可以与乙苯（1a）发生氢原子转移(HAT)反应，形成过氧化物10，过氧化物10在脱水后最终生成产物乙酰苯酮3a（图6）。图6 可能的反应机理
综上所述，作者报道了一种通过π共轭小分子-氧气电荷转移实现的通用sp3(C–H)键有氧氧化方法。简单的甲基芳烃或复杂的药物分子可以有效地转化为相应的醛、酮、酯和酰胺。温和的反应条件可以耐受包括双键、硼酸、卤素以及羟基、醛基和羧基等一系列敏感官能团。该反应的特点是操作简单、氧源绿色且过程安全。机理研究表明，氧气提高了反应物复合物直接进入三重激发态的概率，节省了光子能量。这种氧气氧化策略将为开发新型绿色光催化反应提供更多的可能。
编辑：张鹏
责任编辑：魏芳
文章引用：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.4c00410
文章信息：Xiaohui Zhuang, Haijing Song, Jiayin Wang, Zhaokang Zhang, Jiayang Wang, Bin Sun, Weike Su and Can Jin
Green Chem., 2024, 26, 9682中国农业科学院油料作物研究所油料品质化学与营养创新团队脂质分析实验室致力于突破脂质组分析所面临的生物基质复杂、脂质及其代谢产物种类繁多且结构复杂、定性和定量分析困难等共性关键技术瓶颈，建立高效，高通量的脂质组分析平台，并将该平台广泛应用于：（1）不同生物种质资源中脂质组成；（2）应用于食品安全与质量控制；（3）脂质的生物功能与营养学评价；（4）开发新的功能脂质。
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