大家好，本周跟大家分享一篇2022年发表在《ACS Catalysis》(Q1,IF:11.3)上的文章，题目是“Visible-Light-Enabled Allylic C−H Oxidation: Metal-free Photocatalytic Generation of Enones”，该文章的通讯作者闽南师范大学化学化工与环境学院蔡顺有教授，研究方向为:有机合成方法学研究。
1研究背景
烯烃氧化生成相应的烯丙醇或α、β-不饱和羰基化合物是一种重要的官能团转化，在合成有机化学中具有极其重要的意义，新的氧化试剂和氧化方法的发现及其合成应用是目前有机合成中最活跃的领域之一。然而，在已报道的方法中，往往需要使用到毒性较大且化学计量的金属氧化剂（如二氧化硒、三氧化铬、氯铬酸吡啶和重铬酸吡啶等）或者昂贵的过渡金属催化剂，这些方法存在区域选择性较差、反应条件较苛刻以及官能团容忍度较低等缺点。因此，发展反应条件更温和、底物适用性更广泛的烯丙位C-H键氧化反应一直是化学合成工作一个重要的研究课题。其中，光氧化还原催化是一种具有吸引力的产生自由基的替代方法。
2分析与讨论
2.1可见光催化烯丙基C−H键氧化的设计理念
光氧化还原催化剂和氢原子转移(HAT)催化剂的协同作用为C(sp3)−H官能团化提供了新的发展空间，通过这两种类型催化剂的协同作用来实现烯丙基C−H氧化。如图1b所示，在光催化剂和HAT催化剂协同作用下，烯烃的α-位置失去一个氢原子产生烯丙基自由基。随后经历捕获氧和消除水的过程，从而产生目标产物烯酮。经过仔细优化反应条件，作者实现了一个简单、通用、强大的方案，可以在温和的条件下获得多种类型的烯酮或酚。
图1 可见光催化烯丙基C−H键氧化的设计概念
如表1所示，选择1-丁基-2-苯基-2-环己烯-1-醇（1a）的烯丙基氧化作为模板反应开始研究。该反应是在蓝色光源下，使用催化量的有机染料玫瑰红作为光催化剂进行的，这种转化成功的关键是选择合适的HAT共催化剂。经过多次尝试，在室温下，以四丁基溴化铵(TBAB)作为HAT共催化剂，在氧气氛围下，以MeCN作为溶剂进行反应，目标产物的收率达到了79%。
表1. 反应优化
2.2可见光催化烯丙基C-H键氧化的底物适用性考察
该方法可以很容易地扩展到其他未保护的叔环己烯醇(1)，相应的结果在图2中展示。在最佳反应条件下，以中等至优异(47−91%)的产率成功地得到不同类型的烯酮（2b-2zb）。特别重要的是，在实验过程中，都没有观察到芳香化和醇消除的现象。在芳基取代基R1上含有吸电子基(2c和2d)或供电子基(2e)的底物产率良好(58−78%)。乙烯基或甲基取代环己烯醇的反应也很成功，环己烯酮(2f和2g)的产率分别为81%和59%。底物中的游离醇和芳基部分对于这种转化都不是必需的，因为受保护的环己烯醇(1h和1i)也能顺利反应产生对应的产物。R2中芳环对位或间位上的连有常见取代基，包括氟、氯、溴和甲基，也具有良好的耐受性(2j−2m)。芳环邻位氟取代基的存在似乎对反应效率有负面影响(2n, 2o)。乙烯基α位含有卤素基团也可以顺利转化为目标产物（2p和2q）。含有五元环(1r)，七元环(1s, 1t)，八元环(1u)和链状底物(1v−1zb)也显示出中等的效率，大大提高了该方法的合成应用范围。
图2 底物适用性考察
2.3重要药用物质的反应性考察
通过对许多具有药用意义的物质进行直接的结构修饰，进一步证明了这种新型可见光诱导的光催化C−H氧化方案的合成应用。通过该转化，可以改善这些药物的性质，包括药代动力学和溶解度。如图3所示，具有不同官能团的类固醇和三萜类化合物，在最佳反应条件下顺利转化为相应的烯酮，分离收率从良好到优秀（33%-89%）。
图3 重要药用物质的反应性考察
2.4一锅法合成多官能团化苯酚
通过将该方法与醇消除和芳构化相结合，从而实现操作简单的“一锅法”直接方便地制备间取代苯酚（图4）。具有不同取代基的底物(1)都可以顺利得到对应的苯酚产物(18)，产率为46−79%。
图4 一锅法合成多官能团化苯酚
2.5可见光诱导烯丙基C−H键氧化制备烯丙醇的研究
如图5所示，当使用不同的溴源（如NBS和KBr）来替代nBu4NBr进行烯丙基C-H氧化时，其中NBS表现出比较强的反应活性，而KBr的加入会促进生成超氧化合物中间体，该中间体在标准反应条件下可顺利转化为烯酮(3)。这些发现表明，溴自由基和过氧化物(20)都应该是这种转化的关键中间体。有趣的是，将光源从蓝色LED切换到白色LED导致过氧化物的产量显着提高(20)，然后在P(OEt)3的作用下还原到烯丙醇。
图5 可见光诱导烯丙基C−H键氧化制备烯丙醇的研究
2.6机理研究
为了更好地理解区域选择性问题，作者计算研究了烯丙基自由基(A和B)与分子氧的偶联。DFT计算表明，途径(II)的吉布斯自由能(ΔGr)(−16.6 kJ/mol)显著高于途径(I)(−26.7 kJ/mol)，表明后者应为主导反应途径(图6)。
图6 DFT计算研究反应机理
2.7可能的催化循环
根据上述实验，作者提出了一个烯丙基C−H键氧化的协同机制，如图7所示，在可见光的照射下，玫瑰红催化剂由基态转化为单线态玫瑰红，随后与分子氧(3O2)发生能量转移，生成单线态氧(1O2)这种高活性的单线态氧以及基态的玫瑰红催化剂，单线态氧与Br阴离子相互作用生成Br自由基，Br自由基可从烯烃底物(30)中攫取氢原子，从而生成关键的烯丙基自由基(E)。最后，发生一系列过氧自由基阴离子捕获、质子化和H2O消除，从而形成目标产物烯酮(31)。
图7 可能的催化循环
3总结
综上所述，通过使用简单的玫瑰红作为光催化剂，nBu4NBr作为HAT共催化剂，作者成功实现了温和的条件下的可见光催化烯丙基C−H氧化反应，不需要过渡金属催化剂或强氧化剂。就底物范围而言，这种方法具有显著的通用性，烯酮、苯酚和烯丙基醇的可变性显示了其高度的合成实用性。鉴于烯丙基C−H氧化反应在现代合成转化中的重要性，该可见光诱导的光氧化还原催化技术将在药物生产中具有重要的应用潜力。
编辑：张鹏
责任编辑：王丹
文章引用：https://doi.org/10.1021/acscatal.1c05124
文章信息：Chao Liu, Hui Liu, Xuan Zheng, Shanyi Chen, Qihong Lai, Changlong Zheng, Mingqiang Huang,Kaicong Cai, Zhixiong Cai,Shunyou Cai*.Visible-Light-Enabled Allylic C−H Oxidation: Metal-free Photocatalytic Generation of Enones.ACS Catal. 2022, 12, 1375−1381
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