大家好，本周跟大家分享一篇2024年发表在《Nature》（Q1，IF：50.5）上的文章，题目是“Electrocatalytic reductive deuteration of arenes and heteroarenes”，该文章的通讯作者武汉大学雷爱文教授和李武教授，研究方向分别为有机合成化学、物理有机化学；氘标记化学，纳米催化剂的设计、创制及催化应用。
● 研究背景 ●
表1 反应构建
图1 在含有1 M LiBr的tBuOD/D2O溶液中以Ru-N/CF 作为工作电极测量LSV。
图2 固态样品在 (a) 298 K；(b) 200 K；(c) 163 K 的2H NMR光谱
图3 （a）在163K下静态样品2的固体状态2H NMR谱图。（b）在163K下静态样品5的固体状态2H NMR谱图。
图4 标准Ru样品的XANES和EXAFS光谱以及测量的Ru-N/CF电极
图7 底物应用范围
图8 底物应用范围
首先，通过过渡金属催化的H/D交换反应，使用D2O制备了全氘代芳烃。将制备的D-标记芳烃应用于电催化还原氘化。例如，通过使用全氘代乙酰苯胺，获得了在环己基上D-掺入率大于96%的D-标记产物（1d）。带有酯基、Boc-N、醚基、羟基和酰胺基的芳烃可以还原氘化转化为具有高D-掺入率和每个分子总D标记大于10的相应产物（2d-8d）。二苯基底物被还原为具有20个D/分子的二环己基产物（9d）。重要的是，氘代吡嗪（10d）的D-掺入率为96%，这是药物中的常见结构单元，具有潜在的应用前景。
图9 完全氘化的环己基
五、氘化药物分子的制备
为了展示该电化学还原氘代方法的实用性，作者合成了13种氘代药物分子（图4a）。如图10所示，在标准条件下，制备了各种具有高氘代掺入量的环己基结构单元。因此，可以方便地利用相应的氘代起始材料制备代表性的氘代药物和天然产物。例如，氘代环己基酰胺4f可以被氧化成氘代环己基异氰酸酯，随后被磺酰胺1g攻击，生成氘标记的降糖药格列吡嗪（[D]1h）。此外，这种氘代环己基酰胺还可以很容易地转化为氘代环己基氯，后者在有机合成中因高反应活性而被广泛使用，并且它可以与胺2g反应生成氘标记的吡喹酮（[D]2h）。氘标记的祛痰药溴己新（[D]3h）可以通过两步法从氘代N-甲基-Boc-环己胺20f合成。氘标记的抗血栓药西洛他唑的前体（[D]4h‘）以高产率和高氘代掺入量从氘代Boc-环己胺19f中获得。作为口服抗凝药，阿哌沙班在2021年销售额排名前200的药物中位列第一。电催化氘代脱氯结合还原氘代生成了氘标记的1-芳基哌啶-2-酮，后者进一步转化为氘标记的阿哌沙班（[D]5h），每个分子中共有7个氘原子。结合芳烃的H/D交换和还原氘代，从乙酰基保护的N-甲基-1-苯基丙-2-胺6g高氘代掺入量地制备了氘代丙己君（[D]6h）。通过电还原，喹啉7g转化为氘标记的四氢喹啉，后者进一步转化为氘代喹酰胺（[D]7h）。
图10 氘化药物分子的制备
● 总结 ●
雷爱文/李武教授团队从原创电极材料出发，通过电催化合成策略，以廉价易得的氘水为氘源，在温和条件下实现芳环和杂环芳烃的还原氘代反应。该方法具有广泛的普适性，能够实现多种复杂底物的还原氘代，成功合成了多种氘代环状和杂环化合物。此外，该方法还可以通过脱氟反应串联芳烃还原反应，合成饱和氘代的环状化合物。利用该方法成功合成了13个氘标记的药物分子，充分展示了其在药物开发、稳定同位素标准品合成等实际应用中的巨大潜力与广阔前景。
编辑：张鹏
责任编辑：王丹
文章引用：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07989-7
文章信息：Bu, F. et al Electrocatalytic reductive deuteration of arenes and heteroarenes. Nature https:// doi.org/10.1038/s41586-024-07989-7 (2024)
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