神经内分泌肿瘤（NET）是一种罕见的异质性肿瘤，常发病于胃肠道、肺部和胰腺。晚期NET的治疗需根据原发肿瘤位置、病理分化程度和疾病分级、是否存在与激素分泌或肿瘤相关的症状以及生长抑素受体表达等因素进行决策，可选择的治疗方案包括生长抑素类似物、Lu-177 dotatate、依维莫司、舒尼替尼或烷化剂等，但大部分患者在接受现有疗法治疗后，最终会发生疾病进展。
Cabozantinib是一种多激酶抑制剂，在一项针对晚期胰腺外NET或胰腺NET的II期研究中，Cabozantinib表现出令人振奋的临床活性。基于以上背景，研究者开展了CABINET试验，旨在评估Cabozantinib在既往曾接受治疗的晚期胰腺外NET或胰腺NET患者中的应用。该研究在2024年ESMO年会中入选了口头报告专场（1141O），并在近期全文发表于The New England Journal of Medicine，医脉通编辑整理如下。
研究背景
晚期NET患者的治疗选择极为有限，研究提示，肿瘤血管生成在NET的发生发展中发挥着关键作用，靶向血管内皮生长因子（VEGF）及其受体的抗血管生成药物在NET的治疗中被寄予厚望。然而目前多激酶抑制剂Cabozantinib在既往接受过治疗的晚期NET中的疗效尚不清楚。
研究方法
CABINET研究是一项多中心、双盲、随机、对照、III期临床试验，研究的纳入标准为经组织学证实的WTO肿瘤分级为1-3级的NET患者，患者既往需接受至少一种治疗方案。研究者招募了两个独立患者队列——胰腺外NET和胰腺NET，在每个队列中，患者随机（2:1）分配接受Cabozantinib或安慰剂治疗，用药方案为60 mg QD，治疗直至患者疾病进展、毒性不可耐受或撤回知情同意，研究者每12周通过影像对患者进行一次肿瘤缓解和进展评估。研究的主要终点为盲法独立中心评审（BICR）根据RECIST v1.1回顾性评估的无进展生存期（PFS），关键性次要终点包括确认的客观缓解情况、总生存期（OS）和安全性，同时，研究者使用QLQ-C30和QLQ-GINET21问卷对患者的健康相关生活质量（HRQoL）进行了评估。
研究结果
患者基线
自2018年10月至2023年8月，胰腺外NET队列和胰腺NET队列分别纳入203例和95例患者，Cabozantinib组和安慰剂组患者的基线疾病特征总体平衡，大多数患者既往曾接受Lu-177 dotatate和依维莫司治疗，其他患者基线如表1所示。
表1 患者基线信息
胰腺外NET患者的疗效分析
在胰腺外NET队列中，中位随访10.2个月后，Cabozantinib组和安慰剂组的中位PFS分别为8.4个月和3.9个月（HR=0.38，95%CI：0.25-0.59，P<0.001）。Cabozantinib组和安慰剂组分别有45%和67%的患者接受了后续抗肿瘤治疗，其中安慰剂组的20例患者交叉至Cabozantinib组。中位生存随访时间24.2个月后，Cabozantinib组和安慰剂组的中位OS分别为21.9个月和19.7个月（HR=0.86，95%CI：0.56-1.31），如图1所示。
图1 胰腺外NET队列PFS（A）和OS（B）分析
根据原发肿瘤部位、疾病分级和既往治疗情况等因素，研究者针对PFS进行了亚组分析，结果与主要分析结果基本一致，如图2所示。
图2 胰腺外NET队列PFS亚组分析
Cabozantinib组和安慰剂组确认的客观缓解率分别为5%和0，均为部分缓解（PR）。随时间的推移，患者的健康相关总体生活质量保持稳定，两组患者的生活质量相似。
胰腺NET患者的疗效分析
在胰腺NET队列中，中位随访13.8个月后，Cabozantinib组和安慰剂组的中位PFS分别为13.8个月和4.4个月（HR=0.23，95%CI：0.12-0.42，P<0.001）。Cabozantinib组和安慰剂组分别有51%和62%的患者接受了后续抗肿瘤治疗，其中安慰剂组的12例患者交叉至Cabozantinib组。中位生存随访时间23.1个月后，Cabozantinib组和安慰剂组的中位OS分别为40.0个月和31.1个月（HR=0.95，95%CI：0.45-2.00），如图3所示。
图3 胰腺NET队列PFS（A）和OS（B）分析
研究者针对PFS进行的亚组分析结果与主要分析结果基本一致，如图4所示。
图4 胰腺NET队列PFS亚组分析
Cabozantinib组和安慰剂组确认的客观缓解率分别为19%和0，均为部分缓解（PR）。随时间的推移，患者的健康相关总体生活质量保持稳定，两组患者的生活质量相似。
安全性分析
研究的安全性分析如表2所示，胰腺外NET队列中，Cabozantinib组和安慰剂组≥3级不良事件的发生率分别为62%和27%，两组分别有9例和4例患者发生主要归因于基础疾病的5级不良事件，Cabozantinib组中的4例患者发生可能与治疗相关的5级不良事件（胃出血n=1，心脏骤停n=1，死因不明n=2）。
胰腺NET队列中，Cabozantinib组和安慰剂组≥3级不良事件的发生率分别为65%和23%，未发生5级不良事件。
表2 安全性分析
研究结论及讨论
CABINET研究提示，相较于安慰剂，Cabozantinib显著改善了既往接受过治疗的晚期胰腺外或胰腺NET患者的PFS。尽管该获益未能转化为OS获益，但这可能与治疗交叉及后续抗癌治疗的高应用率对OS数据真实性的影响有关。研究观察到的不良事件与Cabozantinib已知不良事件谱相同，未观察到新的安全性信号，通过减少研究中的用药剂量，患者的不良事件可以得到控制。
参考文献
Chan J A, Geyer S, Zemla T, et al. Phase 3 Trial of Cabozantinib to Treat Advanced Neuroendocrine Tumors[J]. New England Journal of Medicine, 2024.
撰写：Babel
排版：Babel
执行：Squid
